肝內(nèi)膽管癌的分型和外科治療熱點(diǎn)

張吉祥，謝智華 綜述 李 煒,2，姜小清 審校

（1.海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 上海東方肝膽外科醫(yī)院膽道一科，上海 200438；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院普外科，上海 200062）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指起源于肝內(nèi)二級(jí)膽管分支及以上部位膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的10%～15%[1-2]。由于ICC惡性程度高、疾病進(jìn)展快、易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，大多數(shù)病人就診時(shí)已處于進(jìn)展期，僅15%～30%的病人可獲得手術(shù)切除。盡管手術(shù)切除率低，但根治性手術(shù)仍是唯一可能獲得長(zhǎng)期生存的方法[3]。由于非病毒性慢性肝病和代謝性疾病等新的危險(xiǎn)因素增加，ICC的全球發(fā)生率和死亡率在過去數(shù)十年中呈現(xiàn)緩慢上升趨勢(shì)[4]。不同國(guó)家和地區(qū)，ICC的發(fā)病率相差較大。亞洲為高發(fā)地區(qū)，根據(jù)肝臟惡性腫瘤的發(fā)病率間接推測(cè)我國(guó)ICC發(fā)病率約為2.69/10萬[5]。ICC的外科治療涉及多個(gè)方面，包括肝切除方式的選擇、是否需行淋巴結(jié)清掃及清掃范圍、腹腔鏡手術(shù)的可行性、肝移植治療的合理性、復(fù)發(fā)后再次手術(shù)的指征，以及新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療的應(yīng)用。本文就ICC的外科治療熱點(diǎn)問題作一綜述。

ICC分型

一、形態(tài)學(xué)分型

根據(jù)大體形態(tài)學(xué)特征，可將ICC分為腫塊形成型、管周浸潤(rùn)型和管內(nèi)生長(zhǎng)型3個(gè)亞型。此外，還有多種類型并存的混合型[6]。

二、病理分型

絕大多數(shù)ICC為腺癌，可分為高分化、中分化和低分化，其他少見的類型包括腺鱗癌、鱗癌、黏液癌、印戒細(xì)胞癌等[6-7]。近年來，根據(jù)對(duì)ICC組織形態(tài)學(xué)的研究，將其分為大膽管型和小膽管型兩個(gè)亞型。兩種組織病理學(xué)亞型在病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和預(yù)后等方面均有較大差異。

三、臨床分型

在臨床上，根據(jù)ICC所在肝臟位置不同，可將其分為中央型和周圍型。中央型ICC多起源于大膽管，易累及肝門部，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯發(fā)生率較周圍型高，手術(shù)難度大，預(yù)后也較差。周圍型可能起源于毛細(xì)膽管，預(yù)后較好[7]。

四、分子分型

近年來，基于基因表達(dá)譜和關(guān)鍵基因突變的分子分型成為研究熱點(diǎn)。有學(xué)者通過整合基因組分析將ICC分為炎癥型和增殖型兩種類型。前者以炎癥信號(hào)通路激活、細(xì)胞因子過表達(dá)和STAT3活化為特征；后者以癌基因信號(hào)通路激活為特征。 該研究發(fā)現(xiàn)，增殖型惡性程度更高，而炎癥型預(yù)后較好[8]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，具有膽管細(xì)胞分化的ICC類似于炎癥型，而無膽管細(xì)胞分化的ICC類似于增殖型[9]。對(duì)ICC發(fā)病機(jī)制的深入研究以及分子分型的不斷完善，有助于指導(dǎo)ICC精準(zhǔn)治療的開展。

ICC外科治療熱點(diǎn)問題

一、肝切除方式和切緣距離

實(shí)現(xiàn)R0切除是ICC手術(shù)力爭(zhēng)達(dá)到的目標(biāo)，但選擇解剖性肝切除還是非解剖性肝切除仍有爭(zhēng)議。相關(guān)研究報(bào)道，解剖性肝切除的ICC病人預(yù)后更好，而非解剖性肝切除是影響無病生存 （disease free survival，DFS）期和總生存（overall survival，OS）期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。但非解剖性肝切除術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于可最大程度地保留肝實(shí)質(zhì)，減少手術(shù)創(chuàng)傷，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[12]。

切緣距離是影響病人長(zhǎng)期生存的重要因素。對(duì)于伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC病人，R0切除和R1切除對(duì)生存期的影響并無顯著差異。但對(duì)于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC病人，R1切除是影響OS期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。獲得R0切除的病人，陰性切緣距離與DFS期及OS期存在顯著相關(guān)性。但切緣距離的標(biāo)準(zhǔn)目前尚無定論，有學(xué)者推薦至少5 mm的切緣距離[13]。臨床實(shí)踐中，應(yīng)根據(jù)腫瘤體積、數(shù)量和位置、肝功能儲(chǔ)備及剩余肝體積等因素，合理選擇手術(shù)方式和切緣距離。

二、淋巴結(jié)清掃及清掃范圍

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是ICC重要的生存預(yù)后指標(biāo)，歐洲肝臟研究學(xué)會(huì) （European Association for the Study of the Liver,EASL）指南[1]、美國(guó)肝膽胰外科協(xié)會(huì)共識(shí)（American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA）[14]和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）膽道惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南[15]均建議對(duì)ICC行肝門部淋巴結(jié)清掃。目的是對(duì)病人進(jìn)行準(zhǔn)確的疾病分期和指導(dǎo)后期治療。但清掃范圍和指征、病人是否獲益仍存在爭(zhēng)議。

Yoh等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前判斷淋巴結(jié)陰性的ICC病人中，行淋巴結(jié)清掃的3年、5年OS率和DFS率均顯著優(yōu)于未行淋巴結(jié)清掃的病人，為常規(guī)淋巴結(jié)清掃提供依據(jù)。Kim等[17]將170例ICC病人分為淋巴結(jié)清掃組和淋巴結(jié)未清掃組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清掃組的DFS期及OS期顯著高于未清掃組，提示淋巴結(jié)清掃可改善ICC病人的預(yù)后。但有研究提示，淋巴結(jié)清掃對(duì)改善ICC病人術(shù)后生存并無積極作用，反而明顯增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[18]。

由于左、右半肝不同部位的ICC淋巴引流路徑不同，故清掃的區(qū)域淋巴結(jié)范圍也有差異。右半肝的淋巴引流主要是通過肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)、肝總動(dòng)脈淋巴結(jié)，然后至主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、胰腺后淋巴結(jié)，故右肝周圍型和中央型ICC常規(guī)淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)包括8、12、13a組淋巴結(jié)。左半肝的淋巴引流通常經(jīng)小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)，故對(duì)于左肝周圍型和中央型ICC，建議常規(guī)清掃1、3、8、12組淋巴結(jié)[19-20]。第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟 （Union for International Cancer Control，UICC）[21]TNM分期中，建議清掃至少6枚區(qū)域淋巴結(jié)，以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的疾病分期，并將區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移從ⅣA期降為ⅢB期，提示經(jīng)R0切除和標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃后，可能獲得較好的預(yù)后。目前，擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，不建議常規(guī)施行。

三、腹腔鏡手術(shù)

隨著腹腔鏡術(shù)中超聲、吲哚菁綠熒光染色導(dǎo)航和淋巴結(jié)示蹤技術(shù)的應(yīng)用，腹腔鏡技術(shù)無論在解剖性肝切除還是在區(qū)域淋巴結(jié)清掃方面均具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，采用腹腔鏡肝切除術(shù)治療ICC安全可行，具有術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短、并發(fā)癥少的優(yōu)勢(shì)，與開放手術(shù)相比，3年中位DFS期和OS期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。但腹腔鏡區(qū)域淋巴結(jié)清掃技術(shù)難度高，清掃淋巴結(jié)數(shù)目不足是一個(gè)值得擔(dān)心的問題[23]。相信隨著臨床醫(yī)師操作水平的提高，該缺陷會(huì)得以彌補(bǔ)。

對(duì)于周圍型ICC，腹腔鏡下根治術(shù)可由具備熟練腹腔鏡操作技術(shù)的專科醫(yī)師施行。中央型ICC常累及肝門部膽管和血管，需聯(lián)合大范圍肝切除，腹腔鏡手術(shù)的難度較大。基于現(xiàn)存的證據(jù)，尚不能對(duì)ICC腹腔鏡肝切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃的安全性和有效性作出明確判斷，還需行多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來評(píng)價(jià)療效。

四、肝移植

ICC的肝移植治療早期嘗試并不成功。多項(xiàng)研究顯示，ICC病人肝移植術(shù)后5年生存率低（0～29%）、短期復(fù)發(fā)率高，故許多移植中心將ICC視為肝移植禁忌證[24-25]。

近年來，隨著ICC肝移植病人選擇標(biāo)準(zhǔn)的改變和新輔助治療的應(yīng)用，肝移植在ICC中的價(jià)值被重新評(píng)估。對(duì)直徑＜2 cm的ICC，肝移植后5年OS率可達(dá)65%，5年腫瘤累積復(fù)發(fā)率僅18%。但對(duì)于腫瘤直徑＞2 cm的病人行肝移植手術(shù)，5年OS率和累積復(fù)發(fā)率分別為45%和61%[26]。對(duì)于局部進(jìn)展期ICC病人，若能通過新輔助治療控制疾病后亦有希望接受肝移植。Lunsford等[27]報(bào)道，對(duì)于無肝外轉(zhuǎn)移和血管侵犯的21例局部進(jìn)展期ICC，通過新輔助化療后再次篩選疾病緩解或穩(wěn)定的6例病人進(jìn)行肝移植。移植后4～6周繼續(xù)行吉西他濱或卡培他濱的化療，5年DFS率50%，OS率高達(dá)83%。目前ICC的首選治療手段仍為手術(shù)切除，采用肝移植治療ICC仍處于探索階段，需更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。

五、ICC復(fù)發(fā)后的再次手術(shù)

腫瘤復(fù)發(fā)是ICC肝切除術(shù)后致死的主要原因，相關(guān)研究報(bào)道其術(shù)后復(fù)發(fā)率為46.0%～73.4%[28]。腫瘤復(fù)發(fā)后的治療應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)灶的數(shù)量以及位置等因素綜合考慮。肝臟是最常見的腫瘤復(fù)發(fā)位置，約占復(fù)發(fā)病例的60%[29]。然而，由于腫瘤進(jìn)展引起的全身情況差和剩余肝體積不足等，僅10%～30%的病人有機(jī)會(huì)行再次肝切除。ICC復(fù)發(fā)后接受再切除或再切除聯(lián)合消融治療病人的中位生存期 （median survival time，MST）（26.1個(gè)月）顯著優(yōu)于僅接受經(jīng)肝動(dòng)脈行區(qū)域治療的病人（9.6個(gè)月）[30]。Si等[31]報(bào)道72例 ICC復(fù)發(fā)再切除病例，術(shù)后MST顯著高于非手術(shù)治療病人。相比非手術(shù)療法，ICC肝內(nèi)復(fù)發(fā)后再次手術(shù)切除可能獲得更長(zhǎng)的OS期，但目前的研究均存在病例選擇偏倚的影響，對(duì)于肝外復(fù)發(fā)者，不推薦再次手術(shù)。

六、新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療

理論上講，新輔助治療是針對(duì)初始判斷為可手術(shù)切除ICC病例，治療后縮小病灶，使腫瘤降期，提高R0切除率。轉(zhuǎn)化治療是針對(duì)初始不可切除的ICC病例，通過治療使其獲得R0根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療的措施包括化療、放療、靶向治療、免疫治療、經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞（transarterial radioembolization，TARE）、 經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion，HAI）和經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）等單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，目前的報(bào)道多以不可切除的ICC為研究對(duì)象[32]。

在一項(xiàng)多中心回顧性研究中，共納入1 057例接受手術(shù)治療的ICC病人，其中62例接受術(shù)前化療（18例經(jīng)肝動(dòng)脈，44例全身化療）。研究發(fā)現(xiàn)，盡管術(shù)前化療組疾病進(jìn)展更晚，但兩組中位DFS期和OS期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在亞組傾向評(píng)分匹配分析中，術(shù)前化療組的DFS期（34.1個(gè)月比14個(gè)月）和OS期（46.9個(gè)月比29.4個(gè)月）優(yōu)于直接手術(shù)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。一項(xiàng)回顧性研究中，Le Roy等[33]對(duì)74例不可切除的局部進(jìn)展期ICC病人行化療（吉西他濱、奧沙利鉑和5-FU為主）或經(jīng)肝動(dòng)脈的區(qū)域治療，39例經(jīng)治療后手術(shù)。與82例直接行手術(shù)的可切除ICC病人相比，接受術(shù)前治療的病人年齡較?。≒=0.03），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.01）和血管侵犯（P=0.01）的發(fā)生率較高?？汕谐M與術(shù)前治療組R0切除率分別為59%和31%（P=0.004），但兩組DFS期和OS期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。該研究提示，經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，部分局部進(jìn)展期ICC可獲得R0切除，其預(yù)后與可切除的ICC病人相似。放療、TARE、HAI和TACE常與化療聯(lián)用，可有效對(duì)不可切除ICC進(jìn)行降期，延長(zhǎng)OS期[34]。

近年來，靶向和免疫治療在晚期ICC的治療中取得突破性進(jìn)展。在FIGHT-202研究中發(fā)現(xiàn)，培米替尼（pemigatinib）對(duì)存在FGFR2基因融合或重排的107例膽管癌病人效果良好。客觀緩解率為35.5%（3例完全緩解，35例部分緩解），疾病控制率達(dá)82%，中位隨訪15.4個(gè)月時(shí)的中位無進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月[35]。在48例FGFR2基因融合膽管癌病人中，英菲格拉替尼（infigratinib）客觀緩解率為18.8%，疾病控制率為83.3%。有36例（75%）在至少一次疾病評(píng)估中顯示病變縮小，61例預(yù)估中位無進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月[36]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其與化療、靶向治療聯(lián)合應(yīng)用于進(jìn)展期膽管癌方面亦開展了多項(xiàng)臨床研究。一項(xiàng)單用納武單抗的臨床研究發(fā)現(xiàn)，46例晚期膽管癌病人客觀緩解率為22%，疾病控制率為59%，中位無進(jìn)展生存期為3.68個(gè)月，MST為14.24個(gè)月[37]。在一項(xiàng)非隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽的臨床研究中，單用納武單抗組和納武單抗聯(lián)合吉西他濱及順鉑組各納入30例晚期膽管癌病人。兩組的MST分別為5.2個(gè)月和15.4個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期分別為1.4個(gè)月和4.2個(gè)月，聯(lián)合組療效明顯優(yōu)于單藥組[38]。Lin等[39]在一項(xiàng)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期膽管癌的研究中發(fā)現(xiàn)，32例的客觀緩解率為25%，疾病控制率為78.1%，臨床受益率為40.5%，中位無進(jìn)展生存期為4.9個(gè)月，MST為11.0個(gè)月。靶向和免疫治療在ICC的新輔助和轉(zhuǎn)化治療中的價(jià)值雖獲得關(guān)注，但目前相關(guān)研究多處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。諸多研究納入的病例也較混雜，包括肝內(nèi)外膽管癌、膽囊癌，甚至壺腹癌，故尚需更高級(jí)別的證據(jù)來驗(yàn)證靶向和免疫治療在ICC中的療效。

考慮到ICC惡性程度高，手術(shù)切除率低，對(duì)于初始判斷可切除ICC的新輔助治療和不可切除ICC的轉(zhuǎn)化治療值得深入研究。由于目前的證據(jù)多為回顧性研究和病例報(bào)道，對(duì)ICC行新輔助治療和轉(zhuǎn)化療效仍存在爭(zhēng)議，亦缺乏標(biāo)準(zhǔn)的推薦治療方案，尚需更多前瞻性、多中心的臨床研究來進(jìn)一步探索。

總 結(jié)

ICC預(yù)后較差，治療困難，針對(duì)引起ICC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防顯得尤為重要。對(duì)于ICC的診治應(yīng)采取多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作的模式，以肝膽外科為主導(dǎo)，聯(lián)合影像科、腫瘤科、放療科、介入科和病理科等團(tuán)隊(duì)，通過多學(xué)科討論模式，為ICC病人制定個(gè)體化的最優(yōu)治療方案。目前，外科治療仍是ICC治療的核心部分，應(yīng)根據(jù)腫瘤分型、病變部位、個(gè)體情況以及醫(yī)師技術(shù)能力來制定合理的手術(shù)方案。