中低位直腸癌經(jīng)肛門與腹腔鏡全直腸系膜切除術(shù)后近期療效薈萃分析

秦 偉，胡延巖，徐璽謨，蔡正昊，李健文，龔昆梅，馮 波

（1.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650504；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

自20世紀(jì)80年代Heald提出全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision,TME）以來，該術(shù)式被認(rèn)為是直腸癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1-2]。然而，對(duì)于狹窄骨盆、肥胖男性病人及接受新輔助治療的低位直腸癌病人，傳統(tǒng)的TME術(shù)式難以獲得安全的手術(shù)切緣[3]。為克服上述問題，2010年4月Sylla首次描述了替代方案——經(jīng)肛門TME（transanal TME,TaTME）[4]。理論上，這種 “自下而上”的手術(shù)入路在術(shù)野暴露及遠(yuǎn)端直腸系膜精準(zhǔn)切除方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可克服腹腔鏡 TME（laparoscopic TME，LaTME）的局限性[5-6]。雖然有報(bào)道稱，與開腹和LaTME術(shù)式相比，TaTME術(shù)式圍術(shù)期、病理和腫瘤學(xué)結(jié)果相似[7]。但由于局部復(fù)發(fā)率較高，挪威、大不列顛及愛爾蘭結(jié)腸直腸協(xié)會(huì)建議暫停該術(shù)式，這給業(yè)界敲響了警鐘[8-9]。近年來，隨著各國(guó)TaTME結(jié)構(gòu)化培訓(xùn)的建立[10-14]，其安全性及有效性亟待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，本研究進(jìn)行全面、最新的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，旨在通過對(duì)TaTME與LaTME短期結(jié)局的比較來評(píng)估TaTME的療效和安全性。

資料與方法

一、檢索策略

系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析按照系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目 （Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis，PRISMA） 指南 （http://www.prisma-state ment.org/）進(jìn)行。在PubMed、Web of Science （Web of Sci）、 中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn) （China Biology Medicine，CBM）和萬方醫(yī)學(xué)等多個(gè)中外數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索從2019年3月1日以來所有符合研究主題的文章。中文檢索詞為直腸腫瘤、直腸癌、腹腔鏡及全直腸系膜切除、經(jīng)肛門全直腸系膜切除。英文檢索策 略 為 rectal neoplasms、rectal cancer、laparoscopic and total mesorectal excision、transanal total mesorecetal excision的《醫(yī)學(xué)主題詞表》主題詞。采用布爾檢索邏輯式進(jìn)行搭配組合。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病理檢查確診為直腸癌的病人；②TaTME與LaTME治療直腸癌的比較；③報(bào)告主要成果指標(biāo)至少1項(xiàng) （圍術(shù)期或病理學(xué)指標(biāo)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文章類型為綜述、薈萃分析、信件、病例報(bào)告或會(huì)議摘要；②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT） 或前瞻性研究；③重復(fù)的研究。

三、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，2名作者獨(dú)立審查和評(píng)估每項(xiàng)納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏差。并獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。收集信息如下：研究特征（第一作者、發(fā)表日期、國(guó)家以及研究設(shè)計(jì)和各組登記的病人數(shù)量，年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤部位）；主要結(jié)果指標(biāo)：圍術(shù)期結(jié)果（中轉(zhuǎn)開腹率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥），腫瘤學(xué)結(jié)果[腫瘤大小、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、腫瘤切緣與肛門距離、環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）陽性率、遠(yuǎn)端切緣（distal resection margin，DRM）陽性率]。 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估匹配病例對(duì)照/前瞻隊(duì)列研究的質(zhì)量，1～5分為低質(zhì)量，6～7分為中等質(zhì)量，8～9分為高質(zhì)量。期間所有分歧均通過2名評(píng)審員討論解決。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用比值比（odds ratio，OR）或風(fēng)險(xiǎn)比（risk ratio，RR）評(píng)估腫瘤和圍術(shù)期結(jié)局的二分類變量。連續(xù)變量采用加權(quán)平均差分析，置信區(qū)間（confidence interval，CI）為95%。Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)用于評(píng)估研究之間的異質(zhì)性。Cochrane Q統(tǒng)計(jì)P＜0.05或I2＞50%表示顯著的異質(zhì)性[15]。在這種情況下，將隨機(jī)效應(yīng)模型用于接下來的匯總分析。相反，則采用固定效應(yīng)模型。所有統(tǒng)計(jì)值均以95%CI計(jì)算，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、納入研究的特點(diǎn)

PRISMA文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1。對(duì)初步檢索的1 179篇文獻(xiàn)進(jìn)一步評(píng)估和審查后，最終9項(xiàng)研究被納入合并研究，其中1項(xiàng)RCT、8項(xiàng)前瞻性研究[16-24]。共889例直腸癌病人，其中451例接受TaTME治療，438例接受LaTME治療。所納入文獻(xiàn)的研究特征、病人基線和質(zhì)量評(píng)估分?jǐn)?shù)見表1。NOS結(jié)果顯示本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高（見圖2）。

圖1 文獻(xiàn)檢索和薈萃分析中納入研究的示意圖

圖2 納入研究的偏差風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)的評(píng)估

表1 納入研究的基線特征及質(zhì)量評(píng)分（±s）

表1 納入研究的基線特征及質(zhì)量評(píng)分（±s）

作者 年份 國(guó)家 研究類型 年齡（歲） BMI（kg/m2） 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分（分）TaTME TaTME LaTME顧永興等[24] 2019 中國(guó) 前瞻性 58.1±15.0 57.7±11.8 NA NA 8 Li等[16] 2021 中國(guó) 前瞻性 NA NA 27.88±2.03 23.03±2.08 8 Di Candido等[17] 2021 意大利 前瞻性 60.50±12.81 64.32±11.37 24.94±3.58 25.40±3.55 9 Ren等[23] 2021 中國(guó) 前瞻性 65.78±12.37 67.16±10.03 22.87±2.66 23.05±2.70 8 Zuhdy等[18] 2020 埃及 前瞻性 53.89±13.99 53.40±11.38 30.74±7.79 25.99±4.68 9 Zeng等[19] 2020 中國(guó) RCT 56.1±11.2 56.1±10.9 22.5±3.1 22.2±2.9 8 Rubinkiewicz等[20] 2019 波蘭 前瞻性 59.50±4.00 63.25±2.25 26.13±1.73 26.85±1.70 8 Sparreboom 等[21] 2019 荷蘭 前瞻性 61.75±1.83 66.13±2.25 26.65±1.00 25.58±0.92 8 Roodbeen等[22] 2019 荷蘭 前瞻性 62.5±10.7 66.0±9.2 26.7±1.9 26.1±4.0 8 LaTME

二、圍術(shù)期結(jié)果

納入的9項(xiàng)研究手術(shù)方式均采用腹腔鏡輔助下雜交TaTME。4項(xiàng)研究報(bào)道中轉(zhuǎn)開腹率，共包括278例。TaTME組的中轉(zhuǎn)開腹率（0.72%）顯著低于LaTME 組 （12.95%）（RR=0.13，95%CI：0.04～0.47，P=0.002）。此外，研究中的異質(zhì)性并不顯著（I2=0）（見圖3A）。所有納入本研究的文獻(xiàn)中術(shù)后并發(fā)癥均根據(jù)Clavien-Dindo分類進(jìn)行評(píng)估。兩組術(shù)后并發(fā)癥（RR=1.05，P=0.72）、手術(shù)時(shí)間（RR=15.48，P=0.18）、術(shù)中出血量（RR=2.34，P=0.81）、住院時(shí)間（RR=-0.91，P=0.14）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖3B-E）。

圖3 隨機(jī)效應(yīng)模型中兩組病人圍術(shù)期比較的森林圖

三、病理學(xué)結(jié)果

6項(xiàng)研究報(bào)道DRM的結(jié)果，TaTME組的DRM陽性率 （5/302，1.66%）低于 LaTME 組（16/305，5.25%），且異質(zhì)性不顯著（RR=0.39，95%CI：0.17～0.90，P=0.003；I2=0）（見圖4A）。腫瘤大小 （RR=0.04，P=0.55）、 淋巴結(jié)清掃數(shù)目 （RR=-1.71，P=0.17）、腫瘤切緣與肛門距離（RR=-1.26，P=0.20）、CRM陽性率（RR=0.77，P=0.53）兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05）（見圖4B～E）。

圖4 隨機(jī)效應(yīng)模型中兩組病人病理學(xué)比較的森林圖

討 論

LaTME術(shù)式在直腸癌治療中的安全性、有效性已得到國(guó)內(nèi)、外的廣泛證實(shí)[25]。其難點(diǎn)在于對(duì)DRM的判斷及遠(yuǎn)端系膜的完整切除。這將對(duì)“困難骨盆”病人TME的完整實(shí)施構(gòu)成嚴(yán)峻的技術(shù)挑戰(zhàn)[26]。作為替代方案，TaTME較易顯露直腸系膜周圍間隙，也可相對(duì)簡(jiǎn)便地完成遠(yuǎn)端直腸系膜的游離切除，從而使遠(yuǎn)端切緣更精準(zhǔn)可靠。然而，自2019年7月挪威暫停TaTME以來，TaTME術(shù)式爭(zhēng)議不斷，引發(fā)廣泛討論[8-9]。最近隨著結(jié)構(gòu)化培訓(xùn)的建立，這一技術(shù)越發(fā)成熟和標(biāo)準(zhǔn)化，但其技術(shù)本身的優(yōu)劣性仍未得到充分證實(shí)。因此，本研究對(duì)近3年的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，旨在對(duì)TaTME的安全性、有效性作出評(píng)估。

本薈萃分析表明，與LaTME相比，接受TaTME的病人較少會(huì)發(fā)生中轉(zhuǎn)開腹和陽性DRM，而在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、總體術(shù)后并發(fā)癥、住院時(shí)間、腫瘤大小、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、腫瘤切緣與肛門距離、CRM陽性率的結(jié)果上未觀察到明顯差異。TaTME似乎在不影響短期安全性的情況下，手術(shù)過程更順暢，切除距離更安全。

之前的薈萃分析中轉(zhuǎn)開腹率結(jié)果相互矛盾[27-28]。但其中大多數(shù)研究存在較嚴(yán)重的偏倚，研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示，TaTME的中轉(zhuǎn)開腹率低于LaTME。其主要原因可能是TaTME可克服因骨盆狹窄、前列腺增生或肥胖導(dǎo)致的手術(shù)視野不佳而造成的操作困難。同時(shí)，本研究觀察到手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間、總體并發(fā)癥等在兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是技術(shù)越發(fā)成熟、技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)化和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)更豐富所致。此外，本研究納入的9項(xiàng)研究手術(shù)過程均采用腹腔鏡輔助的雜交TaTME，這可能也是獲益的潛在因素之一。因此，TaTME可作為潛在的替代術(shù)式，用于具有上述不良因素的直腸癌病人。

病理學(xué)結(jié)果CRM、DRM陽性率是判斷直腸癌TME復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵指標(biāo)。TaTME手術(shù)方式對(duì)這兩個(gè)指標(biāo)是否有改善目前尚有爭(zhēng)議[29-32]。Veltcamp等[33]通過術(shù)后盆腔磁共振成像比較TaTME與LaTME術(shù)后腸系膜殘留。結(jié)果顯示TaTME術(shù)后腸系膜殘留率顯著低于LaTME術(shù)后，且術(shù)式是影響術(shù)后殘留直腸系膜的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。LaTME組殘留的直腸系膜大部分位于吻合口下方或周圍，表明LaTME手術(shù)期間遠(yuǎn)端直腸系膜不完整。本研究薈萃分析顯示，TaTME組302例中有5例DRM陽性（1.66%），LaTME組 305例中有 16例 DRM 陽性（5.25%）。這可能是腫瘤位于齒狀線附近時(shí)，LaTME無法精準(zhǔn)獲得相對(duì)較長(zhǎng)的DRM。對(duì)于TaTME術(shù)式，“自下而上”的入路使操作空間不受限，可能進(jìn)一步確保安全的DRM。

本研究的主要優(yōu)勢(shì)是所納入的文獻(xiàn)中包含1項(xiàng)RCT研究，其余均為前瞻性研究。且NOS結(jié)果顯示這些納入文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較高。然而，這項(xiàng)研究仍然存在一些局限性：①TaTME術(shù)式難度較大，學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)，不同主刀醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)差別可能使結(jié)果存在偏倚。②由于薈萃分析自身屬觀察性比較研究，其中可存在不受控制的混雜因素，且不同的臨床特征會(huì)給研究帶來潛在的異質(zhì)性。

綜上所述，本項(xiàng)薈萃分析表明TaTME治療中低位直腸癌安全可行，相比常規(guī)LaTME術(shù)式，TaTME術(shù)式的中轉(zhuǎn)開腹率更低，可獲得更安全、精準(zhǔn)的DRM，可能是低位、超低位直腸癌的良好選擇。這項(xiàng)薈萃分析受到非隨機(jī)研究的限制。因此，未來還需進(jìn)一步的RCT來提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。