Trop2基因與三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展

王杰強(qiáng) 綜述 馬德奎 審校

（廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524000）

自20世紀(jì)70年代以來，全球乳腺癌發(fā)病率一直在上升，已成為全世界女性最常見的惡性腫瘤[1]。三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）是乳腺癌的特殊類型，雖僅占浸潤性乳腺癌的10%～20%[2-3]，但因其惡性程度高、轉(zhuǎn)移早、術(shù)后易復(fù)發(fā)[3]、預(yù)后差等特點(diǎn)，是目前臨床研究的熱點(diǎn)。TNBC指免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色孕激素受體（progesterone receptor,PR）、雌激素受體 （estrogen receptor,ER）及人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）表達(dá)均為陰性的一類乳腺癌。因?yàn)槿狈R、PR及HER2表達(dá)，因此乳腺癌的常規(guī)內(nèi)分泌治療和抗HER2的靶向治療，對TNBC均不敏感。這使得TNBC的治療手段十分有限，因此尋找新的分子靶向位點(diǎn)對TNBC的治療意義重大。人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cellsurface antigen 2,Trop2）是一細(xì)胞表面糖蛋白。一般情況下，Trop2在人體正常組織中低表達(dá)，甚至不表達(dá)，但在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、口腔癌等多種惡性腫瘤中均高表達(dá)[4]。Trop2高表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，在TNBC組織中Trop2基因的陽性表達(dá)率顯著高于非TNBC和正常乳腺組織，提示Trop2有望成為治療TNBC的潛在分子靶點(diǎn)[6]。以下就Trop2的結(jié)構(gòu)和功能、作用機(jī)制、與TNBC的關(guān)系及其相關(guān)藥物研發(fā)等方面進(jìn)行綜述。

Trop2基因的結(jié)構(gòu)

Trop2又稱表皮糖蛋白 1（epithelial glycoprotein-1，EGP-1）、腫瘤相關(guān)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子2（tumor-associated calcium signal transducer 2，TACSTD2）、胃腸腫瘤相關(guān)抗原（gastrointestinal tumor associated antigen，GA）733-1，由 323 個(gè)氨基酸所組成的35.7 kd的細(xì)胞表面糖蛋白，屬于TACSTD2蛋白家族[7]。Trop2基因位于1號染色體的短臂上，由疏水前導(dǎo)肽、胞外結(jié)構(gòu)域、胞質(zhì)尾區(qū)、1個(gè)跨膜區(qū)域和4個(gè)N端糖基化位點(diǎn)構(gòu)成。Trop2基因的胞外域由富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域、缺乏半胱氨酸結(jié)構(gòu)域以及甲狀腺球蛋白結(jié)構(gòu)域3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成[8]。研究發(fā)現(xiàn)，Trop2的胞外域與人胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）結(jié)合后，會(huì)競爭性抑制IGF-1 及其受體（IGF-1 receptor，IGF-1R）的結(jié)合，從而產(chǎn)生下游信號來調(diào)控IGF信號通路[9]。Trop2胞質(zhì)尾部對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要，除磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（phosphatidylinosital 4，5-biphosphate,PIP2）結(jié)合序列外，還包括一個(gè)保守的絲氨酸及酪氨酸磷酸化位點(diǎn)[10]。鑒于Trop2基因在正常人體組織中不表達(dá)或低表達(dá)，但在許多實(shí)體腫瘤中高表達(dá)，表明Trop2可能是一種新的原癌基因，并參與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

Trop2基因的功能

一、Trop2基因的生理功能

研究發(fā)現(xiàn)[11]，在小鼠處于胚胎期即敲除Trop2基因，雖在出生時(shí)小鼠表現(xiàn)正常，但出生后不久因缺乏生長能力及出血性腹瀉癥而迅速死亡。由此證實(shí)Trop2基因?qū)τ诓溉閯?dòng)物胚胎的生長發(fā)育極其重要。Trop2基因的表達(dá)在胚胎和新生兒肺、前列腺、腸、腎的發(fā)育也十分重要。McDougall等[12]研究發(fā)現(xiàn)胎兒和新生兒肺Trop2 mRNA水平與細(xì)胞增殖率呈正相關(guān)。Trop2表達(dá)水平與細(xì)胞增殖水平同時(shí)升高，或比細(xì)胞增殖水平更早升高。當(dāng)細(xì)胞增殖水平不變時(shí)，Trop2表達(dá)水平一般不變；當(dāng)細(xì)胞增殖水平較低時(shí)，Trop2表達(dá)水平也降低。胎兒肺泡液減少時(shí)，Trop2 mRNA水平降低，導(dǎo)致胎兒肺停止生長。在胎兒肺成纖維細(xì)胞中敲除Trop2，可導(dǎo)致細(xì)胞增殖比例減少50%，Trop2過表達(dá)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖。這些研究都支持Trop2在肺發(fā)育過程中調(diào)控細(xì)胞增殖的觀點(diǎn)。

二、Trop2基因的病理功能

Trop2基因不僅在胚胎正常細(xì)胞的生長增殖過程中起正性調(diào)節(jié)作用，而且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Trop2基因參與人類多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，在前列腺癌病人組織中Trop2經(jīng)常過表達(dá)，可通過β1整合素的調(diào)節(jié)來促進(jìn)前列腺癌的轉(zhuǎn)移，并證實(shí)下調(diào)Trop2可增加雄激素敏感細(xì)胞對多西紫杉醇的敏感性[13]。因此在前列腺癌病人中，Trop2過表達(dá)通常與無進(jìn)展生存期縮短以及不良的預(yù)后相關(guān)。Guan等[14]研究了59對甲狀腺腫瘤及其周圍非腫瘤組織中Trop2的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)大部分甲狀腺腫瘤組織中Trop2高表達(dá)，而非腫瘤組織中Trop2低表達(dá)或不表達(dá)。其研究數(shù)據(jù)表明，Trop2高表達(dá)可促進(jìn)甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移及侵襲能力，Trop2低表達(dá)則可抑制甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移及侵襲能力。Trop2表達(dá)不僅在甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲過程中至關(guān)重要，而且與甲狀腺癌的TNM分期顯著相關(guān)。綜上所述，Trop2在多種惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并與腫瘤的生長、增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力相關(guān)。隨著對Trop2基因的進(jìn)一步了解，其有望成為多種惡性腫瘤診斷、治療以及預(yù)后評價(jià)的一個(gè)指標(biāo)，特別是對于TNBC。目前已有以Trop2基因?yàn)榘悬c(diǎn)的抗腫瘤藥物戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan），其正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。這為TNBC病人帶來曙光。

三、Trop2的作用機(jī)制

Trop2介導(dǎo)的信號通路目前尚未完全了解。Trop2能抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程來促進(jìn)細(xì)胞增殖。人體細(xì)胞凋亡的兩個(gè)主要調(diào)控因子Bcl-2（下調(diào)抗凋亡因子）和Bax（上調(diào)促凋亡因子），分別起抗細(xì)胞凋亡和促細(xì)胞凋亡的作用。研究表明，Trop2過表達(dá)可增加胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 磷酸化，進(jìn)而加強(qiáng)其下游分子靶點(diǎn)活化蛋白 1（activating protein-1，AP-1）轉(zhuǎn)錄因子的活性[15]。AP-1轉(zhuǎn)錄因子不僅抑制Bax的表達(dá)，而且促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。當(dāng)?shù)鞍准っ窩（protein kinase C，PKC）和Trop2胞質(zhì)尾部的絲氨酸殘基303位點(diǎn)（S303）相結(jié)合，使其磷酸化后，磷脂酶C（phospholipase C，PLC）水解PIP2的能力增強(qiáng)，生成更多的二酰甘油（diacylglycerol，DAG）及肌醇三磷酸（inositol triphosphate，IP3）。IP3促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放出更多的鈣離子（Ca2+），進(jìn)而激活促分裂原活化的蛋白激酶 （mitogenactivated protein kinase，MAPK）途徑。MAPK信號通路的激活，可加快細(xì)胞周期的進(jìn)程，繼而促進(jìn)腫瘤遷移、增殖和侵襲。DAG還可正反饋引起Trop2磷酸化，進(jìn)一步加速細(xì)胞周期進(jìn)程。細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）激活細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclindependent kinase，CDK）4來加快細(xì)胞周期從G1期進(jìn)展至S期，而細(xì)胞周期蛋白E（cyclin E）可與CDK2結(jié)合，形成細(xì)胞周期蛋白E-CDK2復(fù)合物，這對于DNA復(fù)制的啟動(dòng)起至關(guān)重要的作用。CDK抑制物p27可結(jié)合細(xì)胞周期蛋白D1-CDK4或細(xì)胞周期蛋白E-CDK2復(fù)合物，并阻止細(xì)胞周期蛋白E-CDK2或細(xì)胞周期蛋白D1-CDK4復(fù)合物的激活，進(jìn)而延緩細(xì)胞周期的進(jìn)程[16]。當(dāng)組織過表達(dá)Trop2時(shí)，細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E、CDK4、CDK2的表達(dá)增加，p27表達(dá)減少，加速細(xì)胞周期進(jìn)程。

Trop2基因與TNBC

一、Trop2在TNBC的表達(dá)情況

張喆等[6]通過免疫組織化學(xué)方法檢測288例乳腺癌病人組織中Trop2基因的表達(dá)情況，其中包含TNBC 151例、非TNBC 137例。與48例乳腺良性腫瘤和48例乳腺正常組織中Trop2基因的表達(dá)情況對比發(fā)現(xiàn)，Trop2基因在TNBC中陽性表達(dá)率為 70.20%（106/151），顯著高于非 TNBC（54.74%，75/137）、乳腺良性腫瘤（18.75%，9/48）以及乳腺正常組織（12.5%，6/48）。表明Trop2基因在乳腺癌組織中高表達(dá)，尤其高表達(dá)于TNBC組織中。進(jìn)一步對151例TNBC組織中Trop2基因表達(dá)情況及病人臨床病例資料進(jìn)行詳細(xì)分析。結(jié)果表明，Trop2基因的高表達(dá)與TNBC腫瘤TNM分期、組織學(xué)分級及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等相關(guān)，并明顯縮短TNBC病人的生存期，是TNBC病人的獨(dú)立預(yù)后因素之一。葛亞楠等[17]分析110例女性乳腺癌病人術(shù)后的石蠟標(biāo)本，其中TNBC組織65例，激素依賴型乳腺癌組織45例。結(jié)果顯示，細(xì)胞周期蛋白D1陽性表達(dá)率在TNBC組織為49.2%（32/65），在激素依賴型乳腺癌組織中為 28.9%（13/45），在TNBC組織中的表達(dá)率顯著高于激素依賴型乳腺癌組織。張影[18]分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫 （Gene Expression Omnibus，GEO）中TNBC病人mRNA的芯片數(shù)據(jù)，也證實(shí)細(xì)胞周期蛋白D1在TNBC中高表達(dá)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白D1參與TNBC細(xì)胞增殖、浸潤、凋亡等過程。細(xì)胞周期蛋白D1是Trop2調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子下游主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。Guerra等[19]發(fā)現(xiàn)Trop2的上調(diào)可調(diào)節(jié)下游效應(yīng)蛋白的表達(dá)，包括激活細(xì)胞周期蛋白D1，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的生長。Trop2可通過與細(xì)胞周期蛋白D1的反式剪接形成RNA-癌基因并表達(dá)，細(xì)胞周期蛋白D1mRNA與Trop2 mRNA的剪接，可使細(xì)胞周期蛋白D1mRNA的穩(wěn)定性顯著提高，穩(wěn)定的細(xì)胞周期蛋白D1mRNA與Trop2能協(xié)同刺激表達(dá)細(xì)胞的生長。Guerra等[19]從乳腺癌當(dāng)中提取嵌合體細(xì)胞周期蛋白D1-Trop2 mRNA，并證明細(xì)胞周期蛋白D1-Trop2 mRNA可誘導(dǎo)表達(dá)細(xì)胞的永生化和轉(zhuǎn)化，并在體內(nèi)與激活的Ras蛋白協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤侵襲性生長，是強(qiáng)有力的致癌基因。故將細(xì)胞周期蛋白D1-Trop2 mRNA嵌合體沉默后可有效抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。上述研究表明，Trop2可能通過調(diào)控細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，參與TNBC的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。

上皮鈣黏素（E-cadherin）一般在上皮細(xì)胞中表達(dá)，可維持上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)的完整性，且是細(xì)胞間黏附連接的重要介質(zhì)[20]。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）是上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)干細(xì)胞特點(diǎn)的過程[21]，在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。上皮鈣黏素表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞間的黏附能力下降，易導(dǎo)致細(xì)胞向外周組織浸潤和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，也是EMT啟動(dòng)的步驟之一，故抑制上皮鈣黏素的表達(dá)可能與腫瘤的侵襲、分化和轉(zhuǎn)移有關(guān)。Zhao等[20]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織中Trop2和上皮鈣黏素的表達(dá)水平分別為相匹配癌旁組織的（1.55±0.78）倍和（0.70±0.38）倍，此種現(xiàn)象在TNBC中更顯著。其研究證實(shí)Trop2可上調(diào)間充質(zhì)表型的表達(dá)，下調(diào)上皮表型，如上皮鈣黏素。在TNBC組織中的Trop2表現(xiàn)為過表達(dá)，那么上皮鈣黏素在TNBC組織中的表達(dá)通常降低。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，在過表達(dá)Trop2的TNBC、非TNBC及鄰近正常組織中，TNBC組織的上皮鈣黏素表達(dá)下調(diào)最明顯。其結(jié)果還表明，過表達(dá)Trop2和低表達(dá)上皮鈣黏素與TNBC淋巴結(jié)狀態(tài)、轉(zhuǎn)移、總體生存率、腫瘤TNM分期明顯相關(guān)。這提示在TNBC中過表達(dá)Trop2可能下調(diào)上皮鈣黏素的表達(dá)，降低細(xì)胞間的黏附作用，并啟動(dòng)EMT，使上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換，進(jìn)而延緩細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)TNBC的轉(zhuǎn)移及侵襲能力。

二、Trop2與TNBC的治療

（一）抗體藥物耦聯(lián)物戈沙妥珠單抗

抗體藥物耦聯(lián)物（antibody-drug conjugate,ADC）是目前相對較新的抗腫瘤方法，利用抗體與細(xì)胞上相應(yīng)的抗原結(jié)合，并將其攜帶的化療藥物定向投遞到抗原抗體結(jié)合位點(diǎn)，從而起到精準(zhǔn)消滅腫瘤細(xì)胞的效果。戈沙妥珠單抗是由美國Immunomedics公司新近研發(fā)的新型抗腫瘤藥物，其本質(zhì)是將Trop2的人源化單克隆抗體RS7與伊立替康的活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）結(jié)合，通過RS7抗體將細(xì)胞毒藥物SN-38投遞至腫瘤細(xì)胞[22]。戈沙妥珠單抗適應(yīng)證包括TNBC、非小細(xì)胞肺癌 （non-small cell lung carcinoma，NSCLC）、前列腺癌、胃癌以及胰腺癌等多種惡性腫瘤[23]。早在2016年，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）就稱之為“突破性療法”，并在 2019年12月26日批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗上市，主要用于TNBC。目前，戈沙妥珠單抗已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。有臨床數(shù)據(jù)表明，108例轉(zhuǎn)移性TNBC病人用戈沙妥珠單抗治療后，其客觀緩解率（objective response rate,ORR）為 33.3%（36/108），其中 3 例完全緩解（complete remission,CR）（2.8%，3/108），臨床獲益率（包括至少6個(gè)月病情穩(wěn)定）為45.4%（49/108），中位反應(yīng)時(shí)間（median time to response）為2個(gè)月，并估計(jì)病人6個(gè)月緩解率為59.7%，12個(gè)月緩解率為27.0%，有6例病人達(dá)到了12個(gè)月的長期緩解。常見不良反應(yīng)有腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、疲勞、脫發(fā)等，35例（32.4%）病人出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，主要是中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉以及呼吸困難。48例因不良事件而終止治療，最常見于中性粒細(xì)胞減少引起的不良反應(yīng)[24]。該研究發(fā)現(xiàn)在治療期間出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常（主要是血液學(xué)以及生化指標(biāo)的改變），通常在治療結(jié)束后自行恢復(fù)[24]。最新研究結(jié)果顯示[25]，入組468例無腦轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性TNBC病人，其中235例接受戈沙妥珠單抗治療，233例接受化療。戈沙妥珠單抗組的中位總生存期為12.1個(gè)月，化療組為6.7個(gè)月。戈沙妥珠單抗組的ORR為35%，化療組為5%。3級及以上不良事件的發(fā)生率為中性粒細(xì)胞減少（戈沙妥珠單抗組為51%、化療組為33%）、貧血（8%和 5%）、腹瀉（10%和＜1%）、白細(xì)胞減少（10%和 5%）以及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（6%和2%）。2組均有3例死于不良事件，與戈沙妥珠單抗治療無關(guān)。

（二）其他以Trop2為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物

TF12是一種三價(jià)雙體異性抗體，由2個(gè)抗Trop2 Fab片段以及 1個(gè)抗組胺-琥珀酰-甘氨酸（histamine-succinylglycine，HSG）Fab片段所構(gòu)成。TF12具有內(nèi)化特性，且在腫瘤中呈現(xiàn)高度且快速的聚集。111銦（111In）-IMP-288是111In和IMP-288組成的放射性標(biāo)記的抗半抗原肽。在小鼠前列腺癌模型中TF12與111In-IMP-288聯(lián)用，不僅可使藥物快速聚集于腫瘤區(qū)域，且明顯延長其生存期。檢測血液中111In-IMP-288濃度發(fā)現(xiàn)，111In-IMP-288被骨髓吸收，提示TF12與111In-IMP-288聯(lián)用無明顯的血液毒性和腎毒性。但目前尚無TF12與111In-IMP-288聯(lián)合治療乳腺癌的報(bào)道[26]。

datopotamab deruxtecan（DATO-DXd，DS-1062）[27]是日本Daiichi Sankyo有限公司研發(fā)的一款靶向于Trop2基因的ADC，是由人源化的抗Trop2單抗與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（DXd）耦聯(lián)的ADC藥物。DATO-DXd治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果在2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布。所入組的53例晚期NSCLC病人都經(jīng)過間變性淋巴瘤激酶抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的反復(fù)治療。其中46例接受DATO-DXd 8個(gè)劑量（0.27～10.0 mg/kg，不包括 8.0 mg/kg）之一的病人 12 例獲得部分緩解。另外7例接受DATO-DXd劑量8.0 mg/kg，5例獲得部分緩解。這為晚期NSCLC病人帶來新希望。2021年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌在線會(huì)議上公布了DATO-DXd治療TNBC的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)新數(shù)據(jù)。在21例接受DATODXd治療的病人中，ORR為43%，疾病控制率達(dá)95%，有5例獲得完全或部分緩解。在TNBC隊(duì)列中，DATO-DXd的安全性與NSCLC隊(duì)列一致。

注射用SKB-264是由四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司研發(fā)的以Trop2為分子靶點(diǎn)的ADC藥物，擬用于惡性實(shí)體瘤的治療。2019年8月，該藥獲得美國FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，目前已在美國啟動(dòng)臨床研究。2020年4月，該藥獲批國內(nèi)臨床試驗(yàn)。非臨床研究數(shù)據(jù)表明[28]，該藥在Trop2陽性的乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、胃癌等動(dòng)物模型中的抗腫瘤活性顯著，兼具良好的安全性和耐受性。

JS108（DAC-002）是由我國君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司研發(fā)的以Trop2為分子靶點(diǎn)的ADC藥物，JS108為人源化抗 Trop2單抗耦聯(lián)抗微管蛋白 （tubulysin）B類似物的ADC藥物。目前適應(yīng)證主要是針對Trop2基因表達(dá)陽性的TNBC、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等多種實(shí)體惡性腫瘤。國家藥品監(jiān)督管理局已于2019年11月4日受理了JS108的臨床試驗(yàn)申請，并批準(zhǔn)開展治療晚期實(shí)體惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。

小 結(jié)

基于TNBC免疫組織化學(xué)分型的特殊性，臨床上對于TNBC的治療手段極其有限，因此尋找新的分子靶點(diǎn)，對TNBC的治療意義重大。Trop2基因在TNBC中高表達(dá)，與TNBC病人的腫瘤TMN分期、組織學(xué)分級及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等相關(guān)[6]，預(yù)示著Trop2基因可能是治療TNBC的潛在靶點(diǎn)。因此臨床上監(jiān)測TNBC病人Trop2基因的表達(dá)情況，可進(jìn)一步指導(dǎo)TNBC的治療。這也需要研發(fā)出快速且經(jīng)濟(jì)的檢測方法來作為支撐。目前以Trop2基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物研究正迅速發(fā)展。雖然還未有以Trop2為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物上市，但最具代表性的戈沙妥珠單抗已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。相信在不遠(yuǎn)的將來，會(huì)有以Trop2基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物應(yīng)用于TNBC病人。但Trop2基因在TNBC中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及作用機(jī)制，目前尚未完全清楚，因此還需開展更多的臨床研究以闡明Trop2基因在TNBC的作用機(jī)制，盡快研制以Trop2為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床，豐富TNBC病人的治療方案。