早期乳腺癌區(qū)域淋巴結局部處理

曹 璐，鄭思悅，陳佳藝

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科，上海 200025）

2020年，乳腺癌超過肺癌，成為全球新發(fā)病例最多的惡性腫瘤[1]。區(qū)域淋巴結處理作為乳腺癌局部治療的重要組成部分，是近年來臨床研究及指南推薦更新的熱點。在保證療效的基礎上追求更輕微的不良反應和更好的生活質量，是早期乳腺癌區(qū)域淋巴結治療的目標。腋窩手術治療的整體發(fā)展方向是在保證療效和不干擾全身治療決策的前提下降低治療強度。區(qū)域淋巴結放療則聚焦于個體化決策的探索。本文將介紹腋窩手術和區(qū)域淋巴結放療（regional nodal irradiation,RNI）的局部處理策略。

pN1乳腺癌病人的RNI個體化決策

RNI在pN1期（病理分期，下同）病人中的價值長久以來存在爭議。2015年前后，MA20、EORTC 22922和DBCG-IMN等大型前瞻性臨床研究相繼發(fā)布長期隨訪結果，證實包括內乳淋巴結放療（internal mammary node irradiation,IMNI） 的RNI在早期病人中獲益[2-4]。2016年后,包括美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）和中國臨床腫瘤學會 （Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）在內的權威乳腺癌診療指南也相應提升了RNI在pN1期中的推薦等級。去年，韓國一項Ⅲ期多中心隨機對照研究KROG 08-06為IMNI的價值提供了新證據(jù)[5]。共入組735例乳房切除或保乳術后pN+期病人，其中pN1期占比40.6%。隨機分為IMNI和非IMNI組，均接受乳腺/胸壁+鎖骨上區(qū)放療。中位隨訪8.5年后，兩組間乳腺癌特異性死亡、無病生存和總生存差異無統(tǒng)計學意義。但亞組分析表明，對于內象限/中央?yún)^(qū)腫瘤，IMNI顯著提高 7年無病生存率 （91.8%比81.6%，P=0.008）和7年乳腺癌特異性死亡率（4.9%比10.2%，P=0.04）。毒性反應方面，IMNI組放射性肺炎發(fā)生率（6.1%）和心臟事件發(fā)生率（2.2%）均較低。但需注意的是，該研究的亞組分析不是方案預先設計的，IMNI的最佳獲益人群還需進一步高級別循證證據(jù)來明確。

MA20等RNI研究開展的年代全身治療手段有限?，F(xiàn)代綜合治療背景下，pN1期病人的RNI和IMNI個體化決策仍是討論焦點。以2019年圣加侖國際乳腺癌會議的早期乳腺癌專家共識為例，僅29%的專家認為應在所有pN1期病人中實施RNI，56%則認為應在伴有危險因素的pN1期病人中（如三陰性乳腺癌）應用[6]。但如何從pN1期病人中準確篩選RNI和IMNI獲益亞群未形成共識。隨著多基因預后模型在全身治療決策中應用成熟，其在局部治療的指導價值也正被廣泛探索。其代表為MA39研究（NCT03488693），旨在探索雌激素受體（estrogen receptor,ER）陽性、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）陰性、21基因復發(fā)評分＜18分的低危pN1期病人豁免RNI的可行性。目前該研究正在入組中。Zhang等[7]的回顧性研究采用基于亞洲人群開發(fā)的28基因評分（RecurIndexTM）對 pT1～2N1M0期乳腺癌病人風險分組后發(fā)現(xiàn)，乳房切除術后放療顯著延長高風險人群生存，而低危人群未見顯著獲益。類似研究多將鎖骨區(qū)和內乳區(qū)視為整體的RNI范圍，難以對IMNI的價值單獨探討。我院正在進行的前瞻性研究（NCT04517266）基于28基因評分和臨床風險評估模型對pN1期病人行風險分組，旨在探索低危病人豁免IMNI的安全性。綜上所述，如何更精準地篩選低危pN1期病人安全實施RNI降階梯，有待更多研究證據(jù)指導。

cN0期前哨淋巴結陽性病人豁免腋窩淋巴清掃術

自NSABP B-32等系列研究確認前哨淋巴結（sentinel lymph node,SLN）活檢（SLN biopsy，SLNB）在cN0期（臨床分期，下同）病人中的可行性和安全性以來，腋窩淋巴結清掃術 （axillary lymph node dissection，ALND）一直是SLN陽性病人的標準腋窩處理方式，直至Z0011研究結果發(fā)布改變了這一臨床實踐[8-9]。2012年NCCN乳腺癌診療指南就已更新推薦，對于cT1～2cN0期且1～2枚SLN陽性的保乳術后病人在行全乳放療的前提下豁免ALND[10]。IBCSG 23-01和AATRM 048研究則進一步證實SLN微轉移可安全豁免ALND，且不受SLN陽性數(shù)目的限制[11-12]。由放療科醫(yī)師共同牽頭的AMAROS研究則提示，cT1～2cN0期的SLN陽性病人在包括Ⅰ～Ⅲ站腋窩淋巴結的腋窩放療聯(lián)合內側群鎖骨上淋巴結放療的保障下可安全免除ALND。中位6.1年的隨訪結果顯示，腋窩放療可獲得與ALND相似的生存預后、腋窩控制率及更低的腋窩水腫發(fā)生率[13]。

目前已發(fā)表的豁免ALND相關臨床研究均僅納入少量乳房切除術后病人，Z0011研究未入組乳房切除術后病人，AMAROS、OTOASOR、IBCSG 23-01和AATRM 048研究的乳房切除術后病人占比分別為18%、16%、3%和7.7%[11-14]。因此，上述系列研究結果發(fā)表后，國內、外診療指南均未立即將SLN陽性豁免ALND的推薦應用至乳房切除術后病人。2022年 NCCN 更新指南，在 cT1～2cN0期、未接受新輔助治療且計劃行腋窩放療的前提下，1～2枚SLN宏轉移的乳房切除術后病人可豁免ALND，而SLN微轉移病人可不設前提地豁免ALND。但NCCN指南備注指出乳房切除術后病人豁免ALND的循證數(shù)據(jù)仍十分有限。乳房切除術后豁免ALND的可行性和安全性還需進一步前瞻性研究數(shù)據(jù)的支持。

豁免ALND后的個體化放療決策

只納入SLN微轉移的研究均要求免除乳房切除術后放療，其中IBCSG 23-01研究要求保乳術后病人接受全乳放療或術中放療，AATRM 048研究則明確要求保乳術后病人接受全乳放療且盡量避免腋窩放療[12-13]。保乳術后SLN微轉移病人可安全免除ALND、腋窩放療和RNI的結論基本明確。需注意的是，上述研究納入的乳房切除術后病人比例十分有限，需綜合評估其他危險因素以作出決策，是否需補充包括腋窩在內的乳房切除術后放療。可參考非SLN轉移風險列線圖進行腋窩放療決策。以一項基于中國人群數(shù)據(jù)的模型為例，通過腫塊大小、SLN宏轉移或微轉移、陽性SLN個數(shù)、陰性SLN個數(shù)、分子分型可預測SLN外淋巴結轉移風險。當風險較高時，需考慮補充腋窩放療[15]。

納入SLN宏轉移的臨床研究中輔助放療規(guī)范并不一致，這也為后續(xù)放療決策帶來挑戰(zhàn)。雖然Z0011研究方案明確禁止行全乳放療以外的RNI，但該研究存在大量放療數(shù)據(jù)缺失?？勺匪莘暖熡媱澋?28例病人中，73例接受高切線野全乳放療（低位腋窩受到接近處方劑量的照射），43例接受RNI，其中18例甚至接受了腋窩放療[16]。AMAROS研究納入病人的特征與Z0011相似（95%為1～2枚SLN陽性，宏轉移占比約60%），卻明確要求豁免ALND的病人接受包括胸壁/全乳+Ⅰ～Ⅲ站腋窩淋巴結+鎖骨上區(qū)在內的照射。Z0011研究的放療質控缺陷以及Z0011與AMAROS研究的放療方案不一致，使1～2枚SLN宏轉移病人的最優(yōu)放療方案尚存爭議。對于這部分病人，僅行全乳放療是否足夠，是否需行高切線野全乳放療，何時需補充腋窩放療和RNI，都成為亟待解決的問題。正在進行中的隨機對照研究POSNOC研究（NCT02401685）旨在回答上述問題，計劃入組 1 900例 cT1～2cN0期伴 1～2枚SLN宏轉移的保乳術或乳房切除術后病人。標準治療組接受ALND或腋窩放療及指南推薦的輔助治療，研究組僅接受指南推薦的輔助治療（放療不可包含腋窩放療）。該研究預計2026年完成，暫無數(shù)據(jù)公布[17]。目前，可參考非SLN轉移風險列線圖進行腋窩放療決策。需注意的是，含1～2枚SLN宏轉移的病人也滿足MA20和EORTC 22922等RNI研究的入組標準。因此，除對腋窩放療的考量，還涉及鎖骨區(qū)及內乳區(qū)的RNI決策。目前NCCN指南對1～2枚宏轉移病人推薦包含腋窩的RNI。參考Z0011研究，部分病人采用低位腋窩照射（高切線野）也是合適的。在現(xiàn)代綜合治療的背景下，是否可免除腋窩手術或放療，需POSNOC等研究來給出答案。

完全豁免腋窩手術的探索

隨著乳腺癌綜合治療的發(fā)展，腋窩局部復發(fā)風險已被限制在很低的水平[18]。精準醫(yī)學的發(fā)展也使早期乳腺癌的全身治療決策更多地參考分子分型和多基因模型檢測結果[19]。早期乳腺癌腋窩手術的治療作用和腋窩淋巴結病理狀態(tài)的治療指導作用已逐漸弱化。雖然SLNB是創(chuàng)傷較小的腋窩手術方式，但仍會造成一定的損傷及并發(fā)癥。在此背景下，啟動完全豁免手術的探索。目前研究主要集中于cN0期病人。前瞻性多中心INSEMA研究（NCT024 66737）共擬納入 5 230 例 cT1～2N0期的保乳病人，通過術前體檢和超聲檢查確認cN0期狀態(tài)。隨機分為豁免腋窩手術組及SLNB組，并要求所有病人接受全乳放療且不得照射同側腋窩。2021年美國圣安東尼奧乳腺癌大會上，該研究公布了病人自我報告數(shù)據(jù)，顯示豁免腋窩手術組的乳房及手臂癥狀得分均顯著低于SLNB組，其中乳房癥狀減輕具有臨床意義。該研究擬于2024年完成入組，目前暫未公布療效相關數(shù)據(jù)[20]。類似設計的SOUND前瞻性臨床研究（NCT02167 490）于2012年啟動。預計入組1 560例cN0期病人以驗證豁免腋窩手術的安全性。該研究同樣使用超聲檢查確認腋窩淋巴結狀態(tài)，結果有待公布。

豁免腋窩手術所帶來的腋窩淋巴結病理狀態(tài)不確定性給放療決策帶來了新挑戰(zhàn)。由于絕大部分入組病人屬于低危人群，豁免腋窩手術的研究通常要求僅行全乳放療。傳統(tǒng)二維放療時期全乳放療使Ⅰ、Ⅱ站腋窩淋巴結受到一定劑量照射，這也被認為是Z0011研究實現(xiàn)理想局部控制的重要因素。現(xiàn)代三維適形技術、調強放療技術，特別是質子技術的應用降低此類非計劃性腋窩照射劑量[21-23]。對INSEMA研究中235例病人的全乳放療計劃分析發(fā)現(xiàn)，至少50%的病人Ⅰ站腋窩淋巴結受到超過80%的處方劑量，而Ⅱ、Ⅲ站腋窩淋巴結的劑量覆蓋則明顯低于處方劑量。放療新技術應用下的腋窩非計劃性照射劑量下降是否影響腋窩局部控制，還有待長期隨訪數(shù)據(jù)報道驗證[24]。INSEMA研究的初步分析顯示，SLNB組751例病人中SLN微轉移、1～2枚SLN宏轉移和＞3枚SLN宏轉移分別為占2.8%（21 例）、12.9%（97 例）和 1.3%（10 例）[20]。由于研究設計僅要求照射全乳，但在豁免腋窩手術后可能存在淋巴結陽性病人腋窩局部處理強度不足的風險。在現(xiàn)代綜合治療的背景下，腋窩手術或RNI是否提高病人無病生存和總生存仍未知，需進一步探索。正如第一部分所述，基于個體化復發(fā)風險的pN1期病人RNI獲益探索尚在進行中，相關研究結果對于豁免腋窩手術人群的RNI決策也有指導意義。

cN+期病人的區(qū)域淋巴結處理降階梯探索

隨著綜合治療的發(fā)展，區(qū)域淋巴結處理降階梯探索已擴展至cN+期病人。一項正在進行的多中心Ⅲ期隨機對照研究TAXIS（NCT03513614）在cN+期病人中嘗試以定制腋窩手術，即摘除SLN+可疑腋窩淋巴結（如形狀不規(guī)則、直徑較大、硬化等）+RNI的新策略來替代ALND。該研究擬入組1 500例Ⅱ～Ⅲ期pN+期或ypN+期 （新輔助治療后病理分期）的乳腺癌病人。研究組行保乳或乳房切除術+選擇性腋窩手術，輔助放療范圍為全乳（或胸壁）+鎖骨區(qū)+內乳區(qū)+完整腋窩。對照組行保乳或乳房切除術+ALND，輔助放療范圍為全乳（或胸壁）+鎖骨區(qū)+內乳區(qū)+腋窩Ⅲ區(qū)[25]。該研究預計將于2029年12月完成入組。去年公布的初步結果顯示，在225例手術時含陽性淋巴結的病人中，定制腋窩手術移除的中位淋巴結總數(shù)為5枚，中位陽性淋巴結數(shù)為2枚；在后續(xù)接受ALND的100例病人中，70%發(fā)現(xiàn)額外陽性淋巴結，定制腋窩手術的假陰性率為2.6%[26]。對于接受新輔助治療的cN+期病人，ALND和RNI仍是標準治療方式,但降階梯治療的探索也正在進行中。正在進行中的NSABP B-51研究（NCT01872975）旨在探索cN1期、ypN0期病人免除RNI的可行性，將病人隨機分為RNI和豁免RNI組，主要研究終點為無復發(fā)間期。另一項正在進行中的Alliance A011202研究（NCT01901094）則探索是否可沿用AMAROS模式以腋窩放療替代ALND，該研究將cT1～3cN1期、新輔助治療后SLN陽性的病人隨機分入ALND+RNI組 （放療包含全乳/胸壁+未清掃的腋窩+鎖骨上區(qū)+內乳區(qū)）和腋窩放療組（放療包含全乳/胸壁+完整腋窩+鎖骨上區(qū)+內乳區(qū)），主要研究終點為無浸潤性乳腺癌復發(fā)生存時間。上述研究將為cN+期病人新輔助治療區(qū)域淋巴結處理策略提供高質量參考。

值得注意的是，NSABP B-51研究允許病人接受SLNB，這也反映目前對cN+期、新輔助治療后cN0期病人是否可僅接受SLNB的不同觀點。兩項前瞻性研究SENTINA研究及Z1071研究該類病人的SLN假陰性率分別為14.2%和12.6%，均高于理想的SLN假陰性率（＜10%）[27-28]。英國的專家共識指出，此類病人如豁免ALND，后續(xù)需補充腋窩放療[29]。

結 語

綜上所述，盡管包括IMNI的RNI在pN1期病人中的治療獲益已有堅實的循證數(shù)據(jù)支持，但結合多基因模型等方法進行獲益亞群的精準篩選仍是未來研究焦點。腋窩手術的降階梯治療已從在SLN陽性病人中豁免ALND發(fā)展到探索完全豁免手術的階段，其也為后續(xù)的腋窩放療和RNI個體化決策帶來更大的挑戰(zhàn)。在全身治療技術不斷發(fā)展的背景下，cN+期病人的區(qū)域淋巴結處理降階梯探索也在積極開展中。總體而言，基于精準的個體化風險評估，安全地降低區(qū)域淋巴結治療強度，減少由此帶來的治療相關不良事件，提高生活質量，是未來研究發(fā)展的方向。期待越來越多的前瞻性研究支持在乳腺癌區(qū)域淋巴結治療領域作出精準化、個體化的決策。