局部微波消融技術(shù)在乳腺癌治療中的應(yīng)用

周文斌，唐新宇，王 水

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，江蘇 南京 210029）

早期乳腺癌的治療現(xiàn)狀

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，已嚴重危害女性健康。自2020年起，乳腺癌已超過肺癌成為全球發(fā)病率第一的惡性腫瘤[1]。臨床治療中，基于病理結(jié)果，乳腺癌可被分為luminal A型、luminal B型（激素受體陽性、HER2陰性/過表達）、HER2過表達型和三陰性等。對于不同分子分型的乳腺癌，采取精準的綜合治療措施。

手術(shù)治療仍為乳腺癌綜合治療中至關(guān)重要的措施，大范圍手術(shù)治療帶來許多并發(fā)癥，如淋巴水腫、術(shù)后活動受限、同側(cè)上肢麻木等。保乳手術(shù)一定程度上減少并發(fā)癥，但腋窩清掃導(dǎo)致的并發(fā)癥仍不可避免。針對乳腺癌腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的豁免，近年開展了許多臨床研究。據(jù)AMAROS臨床研究[2]報道，T1～2期且不伴可觸及淋巴結(jié)腫大的病人中，1枚前哨淋巴結(jié)陽性的病人可考慮豁免腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，而行腋窩局部放療。因此，乳腺癌的治療策略越來越傾向于精準化及微創(chuàng)化。保乳手術(shù)及豁免腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的治療策略部分實現(xiàn)乳腺癌的精準且微創(chuàng)的治療目的。

局部微波消融治療早期乳腺癌的現(xiàn)狀

一、微波消融治療早期乳腺癌的優(yōu)勢

微波消融是一種熱消融技術(shù)，其原理為通過電磁使鄰近水分子發(fā)生快速摩擦，釋放出大量熱能，組織發(fā)生凝固性壞死，最終達到滅活腫瘤的效果。目前，微波消融技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于肝臟腫瘤[3]、骨腫瘤[4]的治療。

微波消融治療乳腺癌，具備瘤內(nèi)溫度高、操作簡便、定位精準、創(chuàng)傷小、可重復(fù)治療等特點，可最大程度減少不必要的手術(shù)創(chuàng)傷，病人術(shù)后疼痛少，無明顯并發(fā)癥發(fā)生[5]。在此基礎(chǔ)上，微波消融治療保留了乳房的外觀，顯著改善病人的生活質(zhì)量。對于部分實施全身麻醉有高風險的乳腺癌病人，微波消融可在局部浸潤麻醉下實施。

局部精準的腫瘤切除為保乳手術(shù)的治療目的。本團隊報道，術(shù)前的微波消融治療使后續(xù)保乳手術(shù)切除范圍更小，切除腫瘤更精準且不影響術(shù)中前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，表明微波消融治療乳腺癌對保乳手術(shù)的精確實施具有引導(dǎo)作用[6]。

二、微波消融治療早期乳腺癌的技術(shù)特點

微波消融治療雖已廣泛應(yīng)用于多種實體腫瘤，但其技術(shù)特點仍在許多方面尚不明確，本團隊對部分問題展開探索。

本團隊比較微波消融技術(shù)在不同組織中引起凝固性壞死的差異。在含水量及脂肪量均不相同的組織中，微波消融治療后均出現(xiàn)橢圓形凝固性壞死灶，范圍差異無統(tǒng)計學(xué)意義。5 min以上的消融治療后，消融灶范圍及形狀更符合臨床預(yù)期[7]。

在微波消融治療的過程中，固定或移動消融針可能對是否完全消融產(chǎn)生截然不同的影響。本團隊對此展開研究。固定消融治療技術(shù)（fixed electrode technique，F(xiàn)ET）定義為消融針在消融全程維持固定位置，不連續(xù)的移動消融技術(shù)（discontinuous moving shot technique，DMST）則定義為消融過程中沿消融灶長軸反向移動固定距離2次。在DMST模式下，微波消融灶的長軸延長，而其短軸隨移動消融距離的延長而縮短。相比之下，射頻消融和激光消融在DMST模式下，其長軸延長，而短軸與FET模式差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。因此，DMST模式下的微波消融治療可能僅適用于部分形態(tài)較特殊的乳腺腫瘤。

微波消融屬于熱消融，而熱消融治療的殘余熱能經(jīng)常會造成消融灶擴大，導(dǎo)致不必要的二次熱損傷和術(shù)后疼痛等。本團隊發(fā)現(xiàn)，消融后保持充分的水冷循環(huán)，熱消融殘留的熱能將迅速消退，減少消融灶及消融過渡帶二次擴大所帶來的損傷[9]。

三、微波消融治療早期乳腺癌的可行性研究

本團隊對早期乳腺癌微波消融治療的安全性及可行性率先展開研究。在12例診斷為局部不可手術(shù)的高級別乳腺癌病人中，本團隊嘗試用微波消融治療并予新輔助化療后手術(shù)治療。平均2.15 min的消融后，MR檢查表明平均消融直徑的最大、中間及最小值為（29.8±5.3） mm、（25.1±4.1） mm、（22.3±4.1） mm，且均無明顯不良反應(yīng)[10]，提示約2 min的微波消融可能適合球形直徑最大達20 mm的乳腺癌治療。

為證實微波消融治療早期乳腺癌的可行性，本團隊入組41例經(jīng)穿刺活檢證實為乳腺癌且超聲評估腫塊最大徑≤30 mm的早期乳腺癌病人行微波消融治療，所有病人在術(shù)中超聲評估完全消融后停止消融，消融持續(xù)時間為（4.48±2.03）min。消融術(shù)后僅3例出現(xiàn)輕微而可恢復(fù)的熱損傷。后續(xù)手術(shù)治療，病理結(jié)果提示其中37例完全消融。首次證實超聲引導(dǎo)微波消融治療早期乳腺癌的可行性[5]。

局部微波消融治療早期乳腺癌的應(yīng)用

一、微波消融治療早期乳腺癌的精準實施

乳腺腫瘤的完全消融依賴于微波消融治療的精準實施。消融范圍相比于原發(fā)腫瘤，既不能過大，也不可小于腫瘤灶邊界5 mm。若將消融灶及腫瘤灶視為橢球體，精準的消融治療要求消融灶與腫瘤灶具有共同的球體中心點，在此基礎(chǔ)上保證大于腫瘤灶邊界5 mm的消融范圍，可視為安全且精準的消融治療。

基于良性腫瘤的微波消融治療[11]，本團隊對超聲引導(dǎo)微波消融的精準治療展開研究。發(fā)現(xiàn)在超聲引導(dǎo)下將消融針通過腫瘤中心到達對側(cè)包膜后實施微波消融治療，同時基于術(shù)中超聲評估，判斷消融灶大于腫瘤邊界5 mm，可實現(xiàn)腫瘤的精準消融。

微波消融治療的精準實施需嚴格把握入組標準。由本團隊牽頭的一項微波消融治療早期乳腺癌多中心Ⅱ期臨床試驗納入標準如下：未經(jīng)治療且必須為粗針穿刺確診浸潤性乳腺癌，影像學(xué)檢查腫瘤最大徑≤20 mm，腫瘤最大徑差異≤5 mm，影像學(xué)檢查確認為單灶腫瘤且不貼近胸壁及皮膚等。

二、微波消融治療早期乳腺癌的長期療效

微波消融治療早期乳腺癌的長期療效一直以來備受關(guān)注。本團隊對此展開研究。發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)微波消融對于腫瘤的完全消融及不良反應(yīng)方面表現(xiàn)出了較好的效果。長期療效方面，本團隊納入15例早期乳腺癌病人，行局部微波消融治療后中位隨訪36個月。隨訪結(jié)果顯示，所有病人均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移[12]。

微波消融治療乳腺癌的應(yīng)用前景

一、微波消融治療早期乳腺癌的前景

乳腺癌的治療傾向于微創(chuàng)化，而腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的豁免近年來成為研究熱點。越來越多的研究表明，早期乳腺癌在特定場景下可豁免腋窩淋巴結(jié)的清掃，如AMAROS臨床研究[2]則提出基于陽性前哨淋巴結(jié)數(shù)量的腋窩淋巴結(jié)豁免清掃而行腋窩局部放療的新觀點。

本團隊發(fā)現(xiàn)，微波消融治療早期乳腺癌有誘導(dǎo)全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用[13-15]。全身性抗腫瘤免疫效應(yīng)主要源于局部的引流淋巴結(jié)。因此，本團隊對微波消融后局部淋巴結(jié)的免疫狀態(tài)進行研究。消融后小鼠引流淋巴結(jié)表現(xiàn)出免疫活化的特征，具有抗淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛力，提示微波消融對于乳腺癌局部治療豁免腋窩淋巴結(jié)清掃的應(yīng)用前景廣闊。

二、微波消融治療晚期乳腺癌的免疫治療誘導(dǎo)前景

晚期乳腺癌的治療目前仍面臨較大挑戰(zhàn)。乳腺癌是傳統(tǒng)意義上的“冷腫瘤”，免疫原性較弱[16-17]，故免疫治療對乳腺癌效果較差。對于晚期乳腺癌，如能將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬Α盁帷钡哪[瘤，則免疫治療效果理論上也能提升。各類研究已陸續(xù)開展[18-19]，旨在探索乳腺癌免疫誘導(dǎo)方法，提升乳腺癌免疫治療效果。

IMpassion130臨床研究結(jié)果顯示，晚期乳腺癌白蛋白紫杉醇及阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）聯(lián)合治療取得一定的療效[20]，這可能與紫杉醇的免疫誘導(dǎo)作用有關(guān)。本團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，對晚期乳腺癌小鼠原發(fā)灶，微波消融治療可誘導(dǎo)遠處肺轉(zhuǎn)移灶自然殺傷細胞浸潤數(shù)量增加[21]，提示微波消融對原發(fā)灶的治療可增強晚期乳腺癌免疫浸潤的能力?；诖私Y(jié)論，本團隊對微波消融聯(lián)合免疫治療展開初步探索，并發(fā)現(xiàn)微波消融治療乳腺癌后全身免疫細胞抑制性特征表達增強，經(jīng)過聯(lián)合免疫治療后，活化能力更強[13]。微波消融在晚期乳腺癌治療中能否與免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用，仍需進一步研究。

結(jié) 語

乳腺癌治療日趨微創(chuàng)化。因此，相比于傳統(tǒng)手術(shù)治療，乳腺癌的局部微波消融治療可能具備一定的優(yōu)勢，包括創(chuàng)傷小、美觀等。微波消融本身具有一定的技術(shù)特點，對于技術(shù)特點的探索有助于精準消融的實施。在精準消融的基礎(chǔ)上，對微波消融治療早期乳腺癌的長期療效仍需進一步研究。晚期乳腺癌病人對免疫治療效果較差。微波消融在晚期乳腺癌的治療中可能具有誘導(dǎo)免疫浸潤等轉(zhuǎn)變腫瘤免疫治療效果的能力，故微波消融治療聯(lián)合免疫治療有望成為乳腺癌治療的新策略。