中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)骨科術(shù)后感染診斷價(jià)值的M eta 分析

鄭小龍，卿紹攀，嚴(yán)芳林，賴仕章，張 銳，蔣 成

（1.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨科，四川 南充 637000）

骨科術(shù)后感染出現(xiàn)的概率為1%～30%[1，2]，嚴(yán)重者可致化膿性骨髓炎、脊髓炎甚至癱瘓，具有一定的特殊性。早期預(yù)測(cè)對(duì)避免感染所致的臨床結(jié)局惡化，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要作用[3，4]。外周血炎癥標(biāo)記物能提供一定程度的感染信息，比細(xì)菌培養(yǎng)更及時(shí)、經(jīng)濟(jì)、易于使用[5]。最近，有研究證實(shí)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）在預(yù)測(cè)腎移植后尿路感染[6]、剖宮產(chǎn)術(shù)后感染[7]、糖尿病足潰瘍感染[8]、肝硬化患者細(xì)菌感染[9]等方面極具價(jià)值。然而，NLR 對(duì)骨科術(shù)后感染的診斷效能仍不統(tǒng)一[10，11]。本研究使用Meta 分析的方法對(duì)NLR 診斷骨科術(shù)后感染的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，量化NLR的診斷效能，旨在為其骨科術(shù)后感染診斷提供循證醫(yī)學(xué)支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)Cochrane Library、PubMed、EMbase、萬(wàn)方、CNKI、維普、CBM 進(jìn)行檢索。搜集建庫(kù)至2021年2月所有評(píng)價(jià)和探究NLR 對(duì)骨科術(shù)后感染診斷價(jià)值的試驗(yàn)研究。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索“中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、診斷、感染、術(shù)后、預(yù)測(cè)”。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索“NLR、Neutrophil to lymphocyte ratio、Infection、Postoperative”。檢索策略均采用主題詞加自由詞方式，同時(shí)完善同義詞、近義詞檢索以提高查全率。搜集評(píng)價(jià)NLR 對(duì)骨科術(shù)后感染診斷價(jià)值的試驗(yàn)研究。記錄排除文獻(xiàn)數(shù)量及原因，提取所需信息，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，由2 位研究人員獨(dú)立進(jìn)行，并交叉核對(duì)，若有異議則由第3 位研究者處理。資料提?。孩僖话阈畔ⅲ鹤髡?、年份、國(guó)家、列數(shù)、男女比、平均年齡及手術(shù)類型等；②完整的四格表診斷性試驗(yàn)數(shù)據(jù)及靈敏度、特異度等。質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：QUADAS2 評(píng)分。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①感染金標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性；②能獲得規(guī)范、完整的四格表數(shù)據(jù)（TP真陽(yáng)性數(shù)、FP 假陽(yáng)性數(shù)、FN 假陰性數(shù)、TN 真陰性數(shù)）；③文獻(xiàn)研究目的包含對(duì)NLR 對(duì)骨科術(shù)后感染診斷價(jià)值的評(píng)價(jià)；④NLR 測(cè)定樣本來(lái)源于患者抗菌治療前的外周靜脈血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①分組不詳；②個(gè)案報(bào)道、系統(tǒng)綜述、動(dòng)物研究、非臨床研究；③文獻(xiàn)研究病例過(guò)少（＜10 例），非診斷性研究文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)處理軟件使用Meta-Disc 1.4及Stata 15.1。①異質(zhì)性：合并數(shù)據(jù)時(shí)采用x2檢驗(yàn)（P＜0.05 提示存在一定程度異質(zhì)性）和I2檢驗(yàn)（I2≤50%則說(shuō)明異質(zhì)性較?。┰u(píng)估研究間的異質(zhì)性。若無(wú)異質(zhì)性或者較小，選用固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性較高則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并判斷閾值效應(yīng)是否存在，尋找并解釋異質(zhì)性來(lái)源；②閾值效應(yīng)：存在則SROC 曲線呈“肩臂狀”分布（敏感度和特異度負(fù)相關(guān)），計(jì)算Logit（TPR）vs Logit（FPR）Spearman 相關(guān)系數(shù)（P≤0.05 提示閾值效應(yīng)導(dǎo)致了異質(zhì)性），進(jìn)行單個(gè)因素的Meta 回歸、亞組及敏感性分析，探究異質(zhì)性來(lái)自何種因素；③診斷效能：合并靈敏度（sensitivity）、特異度（specificity）、陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio）、陰性似然比（negative likelihood ratio），制作NLR 綜合受試者工作曲線（SROC）求算其曲線下面積（AUC）、Q*指數(shù)、以及診斷比值比（diagnose odds ratio）評(píng)價(jià)NLR 對(duì)骨科術(shù)后感染的診斷效能；④發(fā)表偏倚：選用Stata 15.1 制作Deeks 漏斗圖來(lái)判定。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入13 篇文獻(xiàn)[12-24]，包括研究對(duì)象2636 例（男1275 例，女1361 例）。術(shù)后感染陽(yáng)性620 例，術(shù)后未感染2016 例，NLR 檢測(cè)均采自患者外周靜脈血，用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)，術(shù)后感染診斷金標(biāo)準(zhǔn)均為多次細(xì)菌培養(yǎng)均提示陽(yáng)性者。將QUADAS2 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表格化，共14 項(xiàng)條目，所有文獻(xiàn)滿足條目數(shù)在11～13 條，提示納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高。納入研究基本特征見表1，完整四格數(shù)據(jù)見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的完整四格數(shù)據(jù)

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)Cochrane-Q 檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，合并后NLR的靈敏度（I2=55.70%）、特異度（I2=94.50%）均存在異質(zhì)性（P＜0.05）。擬合NLR的SROC 曲線不符合典型的“肩臂狀”分布（r=0.27，P=0.37），提示無(wú)閾值效應(yīng)。繪制NLR的診斷比值比森林圖發(fā)現(xiàn)，每個(gè)研究的診斷比值比和綜合后的診斷比值比不沿著同一條直線分布（P=0.001），提示研究間異質(zhì)性由閾值效應(yīng)外的其他因素導(dǎo)致，SROC 曲線見圖1、診斷比值比見圖2。

圖1 SROC 曲線

圖2 診斷比值比

2.2.2 合并效應(yīng)量 結(jié)果顯示，異質(zhì)性較明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。合并后的靈敏度為0.76，特異度為0.71，陽(yáng)性似然比為3.28，陰性似然比為0.32，診斷比值比為11.94，SROC的曲線下面積為0.85，Q*為0.78，合并后的診斷效能見表3。

表3 合并后的診斷效能

2.2.3 異質(zhì)性來(lái)源及發(fā)表偏倚 ①M(fèi)eta 回歸：以數(shù)據(jù)來(lái)源國(guó)家為中國(guó)、樣本量≥200 例、年齡≥65 歲、男女比≥1 和手術(shù)類型為協(xié)變量進(jìn)行單個(gè)因素的Meta回歸分析結(jié)果顯示，樣本量（P＜0.05）、年齡（P＜0.01）、男女比（P＜0.05）、手術(shù)類型（P＜0.05）可能是NLR 研究間異質(zhì)性的來(lái)源；②亞組分析：發(fā)現(xiàn)重新合并后獲得的結(jié)果無(wú)顯著變化，表明上述因素并非本研究的異質(zhì)性來(lái)源，見表4；③敏感性分析：作雙箱式變量模型發(fā)現(xiàn)第1 項(xiàng)[16]、第3 項(xiàng)[12]、第4 項(xiàng)[13]落在圖像的非中心區(qū)域，分別對(duì)上述3 項(xiàng)研究采取單獨(dú)去除、一并去除后再對(duì)剩余研究數(shù)據(jù)Meta 合并，發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果變化不大，說(shuō)明此次研究穩(wěn)定性較好、結(jié)果可靠，見表5、圖3；④發(fā)表偏倚：從Stata 15.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件繪制的Deeks’漏斗圖發(fā)現(xiàn)NLR的回歸線和X 軸幾乎垂直，不存在發(fā)表偏倚（P=0.80），見圖4。

圖3 雙變量箱式圖

圖4 Deeks’漏斗圖

表4 亞組分析

表5 敏感度分析

3 討論

骨科術(shù)后感染極難治愈，因?yàn)榧?xì)菌常頑固性貼附于內(nèi)外固定物表面，若評(píng)估和治療不及時(shí)，則容易導(dǎo)致不良結(jié)局[3，4]。細(xì)菌培養(yǎng)作為術(shù)后感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，存在培養(yǎng)周期長(zhǎng)，不能及時(shí)反應(yīng)機(jī)體感染情況的缺點(diǎn)[25-27]，故急需一種簡(jiǎn)捷的診斷指標(biāo)。NLR 能同時(shí)衡量中性粒細(xì)胞對(duì)病原微生物的殺傷力和淋巴細(xì)胞對(duì)機(jī)體的免疫能力，反映炎癥激活與調(diào)節(jié)之間的平衡，感染越嚴(yán)重，NLR 就越高[28，29]。

Qu J 等[30]探究NLR 對(duì)4683 例患者血液感染的診斷效能（AUC=0.834，靈敏度=75.30%，特異度=93.60%），說(shuō)明NLR 是優(yōu)質(zhì)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本Meta 分析匯總結(jié)果為診斷比值比=11.94、AUC=0.85、Q*=0.78，提示NLR 對(duì)骨科術(shù)后感染有較好的診斷價(jià)值。靈敏度=0.76、特異度=0.71，診斷靈敏度和特異度中等，前景較好，與上述結(jié)果類似。本研究中+陽(yáng)性似然比=3.28、-陽(yáng)性似然比=0.32，說(shuō)明NLR 并不能單獨(dú)作為確診或排除感染的指標(biāo)，頗為不足，但可考慮聯(lián)合PCT、CRP 等以提高診斷價(jià)值（組合后AUC=0.919，靈敏度=78.30%，特異度=97.50%）[31]。本研究有一定的局限：①納入研究的術(shù)后感染程度不一致；②存在一定程度的異質(zhì)性，雖然進(jìn)行了Meta回歸、亞組和敏感性分析等來(lái)探究異質(zhì)性來(lái)源，但無(wú)法消除該異質(zhì)性。

綜上所述，NLR 對(duì)骨科患者術(shù)后感染的診斷有一定準(zhǔn)確性，可以作為骨科術(shù)后感染的診斷指標(biāo)，有中等程度的準(zhǔn)確性，但不能單獨(dú)應(yīng)用以排除或確診骨科術(shù)后感染，可協(xié)同其他診斷指標(biāo)以提高效能。