不同斷臍機(jī)制對(duì)預(yù)防早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的網(wǎng)狀meta分析*

李苗苗，玄銀河，鐘清玲，喻思思

(1.韓國(guó)釜山加圖立大學(xué)護(hù)理學(xué)院，韓國(guó)釜山 612-022；2.延邊第二人民醫(yī)院，吉林延邊 133000；3.南昌大學(xué)護(hù)理學(xué)院，南昌 330000；4.江西中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，南昌 330000)

隨著圍生期醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臍帶管理方法也在不斷更新變化，20世紀(jì)初醫(yī)學(xué)界多認(rèn)為在胎兒娩出后立即結(jié)扎臍帶可以減少胎盤滯留和產(chǎn)后出血，但近年來(lái)逐漸向胎盤輸血轉(zhuǎn)變[1]。我國(guó)自2016年引入世界衛(wèi)生組織的新生兒早期保健指南后，逐步推廣新生兒娩出后1～3 min后結(jié)扎臍帶等一系列技術(shù)[2]。胎兒出生后呼吸循環(huán)在尚未完全建立之前過(guò)早斷臍，會(huì)導(dǎo)致胎盤血容量大量殘留而胎兒的循環(huán)血量不足[3]，早產(chǎn)兒由于各器官尚未發(fā)育成熟及血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)不穩(wěn)定，則更易發(fā)生腦室內(nèi)出血、貧血、病理性黃疸等不良結(jié)局[3-4]，其中腦室內(nèi)出血是一種由產(chǎn)傷和缺血缺氧引起的腦組織損傷，可能對(duì)早產(chǎn)兒造成嚴(yán)重不良影響甚至圍生期死亡[5]。研究證實(shí)，胎盤輸血可以改善早產(chǎn)兒出生后血流動(dòng)力學(xué)，提高鐵儲(chǔ)備和血紅蛋白水平[6]，主要包括兩種方式：延遲臍帶結(jié)扎和臍帶擠壓。美國(guó)婦產(chǎn)科院建議對(duì)所有早產(chǎn)兒實(shí)施延遲臍帶結(jié)扎[7]，延遲時(shí)間一般為30 s至3 min，然而因部分早產(chǎn)兒需要復(fù)蘇，有學(xué)者指出可采用臍帶擠壓替代延遲臍帶結(jié)扎[8]，利于胎盤輸血且不會(huì)延遲復(fù)蘇，但臍帶擠壓為短時(shí)間內(nèi)主動(dòng)、快速增加早產(chǎn)兒血容量其安全性仍具有爭(zhēng)議。目前國(guó)內(nèi)缺少不同斷臍時(shí)機(jī)延遲臍帶結(jié)扎和臍帶擠壓對(duì)減少早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的綜合比較，本文采用網(wǎng)狀meta分析的方法探討不同斷臍機(jī)制對(duì)預(yù)防早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和SinoMed，搜索關(guān)于不同類型斷臍機(jī)制對(duì)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血發(fā)生影響的隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2021年4月。同時(shí)，采用“滾雪球”的方法追溯已發(fā)布研究的參考文獻(xiàn)，避免遺漏重要文獻(xiàn)。英文檢索詞為“premature infant”“neonatal prematurity”“placental transfusion”“intraventricular hemorrhage”“posterior fossa”“brain hemorrhages”“umbilical cord milking”“delayed cord clamping”“immediate cord clamping”；中文檢索詞為“早產(chǎn)兒”“腦出血”“腦室內(nèi)出血”“臍帶擠壓”“胎盤輸血”“延遲斷臍”。采用主題詞、自由詞及布爾邏輯運(yùn)算符連接詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為經(jīng)陰道分娩或剖宮產(chǎn)的早產(chǎn)兒，胎齡<37周；(2)干預(yù)措施試驗(yàn)組和對(duì)照組采用不同類型的斷臍機(jī)制，包括產(chǎn)后內(nèi)立即斷臍、30 s斷臍、60 s斷臍、90 s斷臍、120 s斷臍、臍帶擠壓后斷臍6種；(3)主要結(jié)局指標(biāo)為早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血率、輸血率、死亡率、出生24 h內(nèi)血細(xì)胞比容(HCT)；(4)研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非中、英文文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)無(wú)法提取的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

根據(jù)研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，使用EndNote20對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行整理、剔除重復(fù)文獻(xiàn)。由兩位接受過(guò)循證培訓(xùn)的研究人員進(jìn)行獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行初篩；對(duì)初篩所獲得的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，篩除質(zhì)量欠佳、研究設(shè)計(jì)不合理的文獻(xiàn)。若對(duì)篩選文獻(xiàn)有分歧則進(jìn)行討論或向第三方咨詢協(xié)助裁定，決定是否納入最終研究。資料提取由兩位研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，提取的主要內(nèi)容包括：研究基本信息、樣本信息、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版本[9]中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估和交叉核對(duì)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、采用雙盲方法、不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)告、發(fā)表偏倚及其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R4.0.3軟件中“gemtc”程序包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，STATA15.1軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖和漏斗圖繪制。首先對(duì)各結(jié)局指標(biāo)構(gòu)建的模型進(jìn)行異質(zhì)性和一致性假設(shè)檢驗(yàn)，采用全局網(wǎng)絡(luò)模型I2值判斷異質(zhì)性，若I2<50%，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型[10]；模型若存在閉環(huán)，運(yùn)用節(jié)點(diǎn)拆分值判斷直接比較和間接比較的一致性，P>0.05認(rèn)為一致性良好[11]。通過(guò)迭代軌跡判斷收斂性，軌跡趨于1且穩(wěn)定表明收斂性良好。合并效應(yīng)指標(biāo)為二分類變量和連續(xù)變量，報(bào)告OR值、加權(quán)均數(shù)差及95%CI。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共檢索到1 375篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)逐層篩選，最終納入研究19篇，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入19項(xiàng)研究[12-30]，納入的文獻(xiàn)基本特征見表1、2。結(jié)局指標(biāo)網(wǎng)狀關(guān)系見圖2。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，1篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)、18篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)，見圖3。

表1 納入雙臂研究基本特征

①：腦室內(nèi)出血率；②：輸血率；③：死亡率；④：HCT值。

表2 納入多臂研究基本特征

圖2 不同斷臍機(jī)制下各結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.4 納入研究異質(zhì)性和一致性檢驗(yàn)

本研究4項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的PSRF值均接近于1，縮減因子的中位值到97.5%，說(shuō)明模型收斂效果良好。各指標(biāo)的全局異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：腦室內(nèi)出血率I2=11%、輸血率I2=30%、死亡率I2=26%、HCT值I2=19%，因此，均采用固定效應(yīng)模型。一致性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05，表明直接、間接比較結(jié)果一致性較好。

2.5 meta分析結(jié)果

2.5.1腦室內(nèi)出血率

共納入19個(gè)研究[12-30]。固定效應(yīng)模型網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示：60 s斷臍、臍帶擠壓優(yōu)于立即斷臍。其余兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5.2輸血率

共納入12個(gè)研究[12,14-17,20-21,23-24,27-28,30]。固定效應(yīng)模型網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示：30 s斷臍、60 s斷臍、90 s斷臍、120 s斷臍、臍帶擠壓優(yōu)于立即斷臍；60 s斷臍優(yōu)于30 s斷臍。其余兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5.3死亡率

共納入12個(gè)研究[12-13,15-24]。固定效應(yīng)模型網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示，兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5.4HCT值

共納入9個(gè)研究[18,21-25,27-28,30]。固定效應(yīng)模型網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示：30 s斷臍、60 s斷臍、90 s斷臍、120 s斷臍優(yōu)于立即斷臍；90 s斷臍、120 s斷臍優(yōu)于30 s斷臍;90 s斷臍、120 s斷臍優(yōu)于60 s斷臍。其余兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

圖3 納入研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

表4 各指標(biāo)分析結(jié)果

續(xù)表4 各指標(biāo)分析結(jié)果

2.6 納入研究發(fā)表偏倚性分析

漏斗圖顯示本次網(wǎng)狀meta分析發(fā)表偏倚情況較好，見圖4。

2.7 各指標(biāo)排序

根據(jù)排序概率圖評(píng)價(jià)6種斷臍機(jī)制對(duì)減少早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血及相關(guān)指標(biāo)的最佳可能排序，見圖5。

A：腦室內(nèi)出血率；B：輸血率；C：死亡率；D：HCT值；a:立即斷臍；b：30 s斷臍；c：60 s斷臍；d：90 s斷臍；e：120 s斷臍，f；臍帶擠壓。

A：腦室內(nèi)出血率；B：輸血率；C：死亡率；D：HCT值。

3 討 論

胎盤循環(huán)是一種低阻力、高順應(yīng)性的血管床，接受很大比例(30%～50%)的總心輸出，足月妊娠的胎兒有約1/3胎兒胎盤循環(huán)血容量存在于胎盤中[31]，而在早產(chǎn)兒中比例更高達(dá)50%以上。在胎兒娩出后，由于子宮收縮產(chǎn)生的壓力差，胎盤依然可以向胎兒輸送血液，有研究表明生理性的胎盤輸血可達(dá)20～40 mL/kg[32-33]，由此促進(jìn)胎盤輸血對(duì)提高早產(chǎn)兒循環(huán)血容量、增加血液灌注、減少器官損傷有著重要意義。胎兒在娩出后心肺輸出量從胎兒期的8%迅速增加到45%，因此，需要充足的血容量作為保證[33]，過(guò)早的夾閉臍帶可能造成相對(duì)低灌注從而破壞腦血流穩(wěn)定性。而早產(chǎn)兒較足月兒更易發(fā)生腦室內(nèi)出血，因?yàn)樵绠a(chǎn)兒的室管膜生發(fā)層基質(zhì)是一種尚不成熟的毛細(xì)血管網(wǎng)，結(jié)構(gòu)組織較為疏松。同時(shí)，基質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞富含線粒體，當(dāng)缺血缺氧程度超出其自動(dòng)調(diào)節(jié)范圍時(shí)，易發(fā)生室管膜下生發(fā)層基質(zhì)毛細(xì)血管壞死、出血[5]。

目前臨床上促進(jìn)胎盤輸血的措施較多樣化，已有的meta分析多為傳統(tǒng)兩組比較，且多將延遲斷臍歸為同一干預(yù)組，忽略不同延遲斷臍時(shí)間對(duì)胎盤輸血的效果的影響。本研究發(fā)現(xiàn)60 s斷臍和臍帶擠壓對(duì)于腦室內(nèi)出血的預(yù)防效果均明顯優(yōu)于立即斷臍，與MEYER等[34]研究結(jié)果相似，60～90 s斷臍可以增加早產(chǎn)兒腦組織氧濃度、改善腦灌注。而90 s斷臍雖為排序首位，但由于納入的研究過(guò)少，網(wǎng)狀meta分析中不明顯，后續(xù)還需納入更多研究得到驗(yàn)證。臍帶擠壓作為一種主動(dòng)胎盤輸血的方式，其優(yōu)點(diǎn)是干預(yù)時(shí)間短(10～20 s)，對(duì)于需要復(fù)蘇的早產(chǎn)兒可以使復(fù)蘇的延遲最小化，但由于短時(shí)間內(nèi)快速提高了早產(chǎn)兒血容量，其安全性存在爭(zhēng)議。本研究發(fā)現(xiàn)臍帶擠壓對(duì)減少早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血有較好效果，對(duì)需要接受復(fù)蘇的早產(chǎn)兒可作為延遲斷臍的替代方法。

本研究還分析不同斷臍機(jī)制對(duì)早產(chǎn)兒缺血狀態(tài)(輸血率、HCT)、死亡率的影響，網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示60～90 s斷臍和臍帶擠壓對(duì)降低早產(chǎn)兒輸血率有較好的效果，90 s以上斷臍和臍帶擠壓對(duì)提高早產(chǎn)兒HCT水平效果最佳，各斷臍機(jī)制對(duì)于降低早產(chǎn)兒死亡率均無(wú)差異。與MCDONALD等[35]研究結(jié)果相似，促進(jìn)胎盤輸血的新生兒在出生早期(1周以內(nèi))有更高的血細(xì)胞比容水平，并能降低輸血率。但有研究表明超過(guò)3 min延遲斷臍有可能導(dǎo)致新生兒發(fā)生紅細(xì)胞增多癥[36]，且血液黏滯度升高，結(jié)合本次網(wǎng)狀meta分析結(jié)果，60～90 s斷臍和臍帶擠壓綜合效果最佳。

本研究局限性：(1)納入文獻(xiàn)的研究臂分布不均，部分干預(yù)之間僅1個(gè)研究臂，可能導(dǎo)致部分結(jié)果受到影響；(2)本研究為基于貝葉斯的網(wǎng)狀meta分析，作為一種較新的發(fā)現(xiàn)方法還需不斷完善；(3)僅分析了不同斷臍機(jī)制對(duì)早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血及相關(guān)部分指標(biāo)，未對(duì)安全性、早產(chǎn)兒長(zhǎng)期生長(zhǎng)情況等指標(biāo)進(jìn)行分析。

綜上所述，60～90 s斷臍和臍帶擠壓是減少早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血、改善缺血狀態(tài)的理想干預(yù)措施。然而應(yīng)當(dāng)根據(jù)早產(chǎn)兒的具體情況選擇合適的斷臍方式，對(duì)于需要復(fù)蘇的早產(chǎn)兒，臍帶擠壓可作為延遲斷臍的替代措施。