降鈣素原對尿源性膿毒血癥早期診斷價值的meta分析*

王 璨，胡雪蓮，趙 語△

(1.重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院藥學部 401331；2.陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院藥學部，重慶 400037)

膿毒血癥是全球危重患者死亡的主要原因之一[1]。據統(tǒng)計，2020年膿毒癥病例已經增加至4 890萬例，其中1 100萬例死亡，占全球死亡總數的19.7%[2]。尿源性膿毒血癥占膿毒血癥病例的20%～30%，其發(fā)病率和病死率高于其他膿毒血癥[3]。診斷滯后是導致尿源性膿毒血癥病死率高的主要原因之一[4]，故尿源性膿毒血癥早期診斷的意義重大。對尿源性膿毒血癥的診斷依據主要是尿、血及結石的細菌培養(yǎng)結果和早期臨床體征。然而，細菌培養(yǎng)耗時較長，且培養(yǎng)陽性率較低。此外，尿源性膿血毒癥的早期臨床體征，如發(fā)熱、心動過速和血壓變化等均是非特異性的，其變化受到諸多因素的影響。生物標志物的檢測方便快捷，如果可以用于尿源性膿毒血癥的早期診斷，可以給予更及時和更合適的抗生素治療[5]。降鈣素原(PCT)為靈敏度、特異度均較高的炎癥指標，在尿源性膿毒血癥患者中可迅速升高，而在非感染性炎癥或局部感染的患者中則無變化或僅輕度升高[6]。本研究納入33篇PCT診斷尿源性膿毒血癥的相關文獻，進一步評價PCT對尿源性膿毒血癥的診斷價值，為臨床應用提供參考數據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索數據庫PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane圖書館、中國知網、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(CBM)及所納入文獻的參考文獻。檢索時間為各數據庫創(chuàng)建至2021年6月7日。英文檢索詞為“procalcitonin”“PCT”“urosepsis”，中文檢索詞為“降鈣素原”“尿源性膿毒性癥”“尿膿毒癥”。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)研究目的為探討PCT作為尿源性膿毒血癥的診斷價值；(2)研究對象為診斷為尿源性膿毒血癥的成人患者，且患者進行了PCT檢測；(3)通過文獻中的數據可以直接或間接得到四格表。排除標準：(1)非英文及中文文獻；(2)會議摘要和綜述。

1.3 資料提取

提取資料包括作者、發(fā)表年份、研究類型、研究人數、研究對象、尿源性膿毒血癥的診斷標準、PCT陽性臨界值、PCT檢測時間等。

1.4 文獻質量評價

兩名研究者根據RevMan5.3所提供的QUADAS-2風險評估標準以雙盲的形式評價納入研究的質量。當遇到意見不統(tǒng)一時，由第三位研究者加入協助解決。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Stata15.0軟件進行數據分析，采用雙變量隨機效應模型合并靈敏度、特異度，受試者工作特征(ROC)曲線評估整體診斷準確性。λ、θ和β是ROC的估計參數，其中λ是診斷優(yōu)勢比(DOR)的自然對數，數值越大診斷準確性越高；θ是靈敏度對數與1-特異度對數的平均值；β是定義曲線形狀的參數，等于或接近0表示曲線是對稱的[7]。通過I2對異質性進行評價，若I2≤50%，P≥0.1則各研究間存在的異質性可以接受；若I2>50%，P<0.1則各研究間的異質性較大，通過meta回歸分析和亞組分析探討異質性來源。采用Deeks漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果

檢索到相關文獻共854篇，排除重復文獻后確定文獻有596篇。再通過閱讀題目和摘要后得到89篇相關文獻。進一步精讀相關文獻，最后納入文獻33篇。流程圖見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻納入流程圖

表1 納入文獻基本特征表

續(xù)表1 納入文獻基本特征表

SIRS：全身炎性反應綜合征；qSOFA：快速序貫器官衰竭評分。

2.2 文獻質量評價

所納入的33項研究中12項研究[8,11-12,15,17,21,28,31,35,38-40]為前瞻性研究，其余均為回顧性研究。大多數研究均納入了連續(xù)或隨機的病例，避免了不恰當的排除。除其中一項研究[39]外，其余研究均可正確區(qū)分尿源性膿毒血癥。但所納入研究仍然存在一定風險，因為所納入的大部分研究[8-20,22-25,27-28,30,32,35-36,39-40]閾值沒有事先確定。

2.3 meta分析結果

ROC曲線的β為0.05，λ為4.15，說明其整體診斷準確性高，見圖2。合并靈敏度為0.89(0.85，0.92)、I2=84.78%，合并特異度為0.89(0.84，0.92)，I2=90.80%。所納入的研究間存在較大的異質性，meta回歸分析結果顯示：研究類型、研究人群和是否事先確定閾值的靈敏度與特異度比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明以上因素可能為異質性來源，見圖3。亞組分析顯示，當PCT為2.0～2.5 ng/mL時，靈敏度和特異度均最高，整體診斷準確性最好(λ=4.99)，見表3。

圖2 ROC曲線

表3 亞組分析

a:P<0.05。

2.4 發(fā)表偏倚分析

采用Deeks漏斗圖評價發(fā)表偏倚，結果顯示P=0.61，說明漏斗圖對稱，無發(fā)表偏倚，證明此meta分析的結果是可靠的，見圖4。

圖4 Deeks漏斗圖

3 討 論

目前對于膿毒血癥的定義已更新，診斷標準推薦使用序貫器官衰竭評分(SOFA)和qSOFA[41]。雖然SOFA和qSOFA用于診斷膿毒血癥特異度高，但靈敏度較低，在此之前所用的SIRS標準則與之相反[42]。本研究發(fā)現PCT用于診斷尿源性膿毒血癥的靈敏度和特異度均高，且在2.0～2.5 ng/mL時診斷準確度最高。該結果與既往研究一致[43]，可供臨床參考。但本研究存在明顯異質性，在解釋結果時是不可忽略的。通過meta回歸分析發(fā)現在研究人群中存在明顯差異，其原因可能是納入研究的人群不同，且有2項研究[13,17]的對照人群為健康人，對于病例對照研究，若對照人群是正常健康人，則會產生極端值，造成很大的異質性。異質性的潛在來源可能還有研究類型和是否事先確定閾值。結果顯示在前瞻性研究和回顧性研究之間，PCT在尿源性膿毒血癥診斷中的靈敏度、特異度均有明顯差異，表明不同的研究設計可能影響試驗的準確性。此外，一些研究[8-20,22-25,27,28,30,32,35-36,39-40]沒有事先確定閾值，而是使用了最佳的閾值，這可能引起診斷準確性的誤差。

PCT檢測方便快速是其用于尿源性膿毒血癥早期診斷的重要優(yōu)勢之一，本研究中PCT的檢測時間大多數為術后24 h內或入院時，與細菌培養(yǎng)相比極大地縮短了診斷時間，可以實現快速診斷。PCT另一個重要優(yōu)勢是可指導患者的個體化抗生素治療[44]，其水平與感染的嚴重程度相關，在其指導下可及時行抗生素降階梯治療，縮短抗生素治療療程，減少抗生素暴露和不良反應，并提高患者生存率，縮短住院時間和費用[45-46]。且有研究發(fā)現PCT與病原體種類具有一定的關系，可用于指導抗生素的選擇[47]。

本研究也存在不足之處:(1)本次研究納入文獻僅限中英文，未納入未發(fā)表的數據，可能會造成發(fā)表偏倚；(2)納入的大多數研究樣本量較小，可能會降低研究的準確性。后續(xù)應針對不足之處進行深入研究。