血管內(nèi)皮細胞生長因子受體1在心肌缺血/再灌注損傷中保護作用的研究進展

黃麓穎， 李程玉(綜述)， 陽 慧(審校)

血管內(nèi)皮細胞生長因子受體1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)是一種跨膜轉(zhuǎn)運受體，包括VEGFR-1/Flt-1和sVEGFR-1/sFlt-1兩種異構(gòu)體，主要在微血管內(nèi)皮細胞和冠狀動脈中表達[1]，參與對血管的形成和重塑[2]。此外，VEGFR1在單核-巨噬細胞、造血干細胞的細胞膜上表達，參與調(diào)控細胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制細胞凋亡、促進細胞遷移[3]、促進造血干細胞分化和趨化因子/細胞因子分泌[4]，與惡性腫瘤[5]、缺血性疾病和某些炎癥有一定的關(guān)系[6]。既往文獻報道稱VEGFR1通過參與微血管形成、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、抑制細胞凋亡等多種過程，可以減輕心肌缺血/再灌注損傷，本文就其研究進展綜述如下。

1 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族及VEGFR1

VEGF是糖蛋白家族的一員[7]，通過二硫鍵交聯(lián)把兩個相同單體結(jié)合形成二聚體，該結(jié)構(gòu)是發(fā)揮生物活性的主要形式[1，8]。VEGF目前主要有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生長因子(placental growth factor，PIGF)這7種亞型[7]。VEGF是一種血管內(nèi)皮細胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，主要參與造血干細胞的招募、單核細胞-巨噬細胞的遷徙和血管內(nèi)皮細胞的增殖，在血管新生及血管保護中具有重要的作用。VEGF受體有三種分型：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，這三型之間結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能各有不同[9]。雖然VEGF-A是通過結(jié)合和激活VEGFR2發(fā)揮體內(nèi)大部分生物學(xué)作用，但VEGF-A與VEGFR1的親合力是最高的[5，10]。此外，VEGF-B通過與VEGFR1的結(jié)合發(fā)揮其主要的生物學(xué)作用[6，11]。PIGF也能與VEGFR1特異性結(jié)合。

2 VEGFR1的心肌保護作用

研究表明，在一定病理情況下血管VEGF-B及VEGFR1的作用也不可忽視，特別是在缺血/缺氧情況下，VEGFR1變化十分顯著[12]。還有研究表明，VEGF-B可激活VEGFR1，阻止心血管內(nèi)腫塊的脫落，并隨著時間的推移，維持心肌收縮力[13-14]。Arsic等[15]通過腺病毒轉(zhuǎn)染了不同劑量的VEGF-A cDNA，發(fā)現(xiàn)VEGFR1的表達上調(diào)，而心肌纖維的結(jié)構(gòu)得到不同程度的改善。有研究證明，VEGFR1基因敲除小鼠因心力衰竭導(dǎo)致死亡率顯著升高，心臟也由于巨噬細胞浸潤和心肌纖維化，表現(xiàn)出明顯的心肌肥厚和心功能不全[16]。這些研究結(jié)果提示，VEGFR1通過與VEGF家族多種因子的相互作用，在病理情況下發(fā)揮心肌保護作用。

3 VEGFR1在心肌缺血/再灌注中的作用

目前認為心肌缺血/再灌注損傷產(chǎn)生的原因為氧自由基大量生成、心肌細胞持續(xù)凋亡、微血管受損等。近年來，心肌缺血/再灌注損傷的病理生理研究有了很大的進展，多種藥物的臨床前試驗結(jié)果取得了良好的成果，但在大多數(shù)臨床實踐中，預(yù)防心肌缺血/再灌注損傷的難度仍然較大。

3.1VEGFR1調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激 心肌缺血/再灌注損傷的原因之一是氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致大量氧自由基生成，引起心肌細胞壞死和凋亡，因此，抗氧化應(yīng)激尤為關(guān)鍵。目前，重要的應(yīng)對方式為缺血預(yù)處理，旨在抑制再灌注早期活性氧(reactive oxygen species,ROS)暴發(fā)式產(chǎn)生，從而減少心肌頓抑，但是效果并不穩(wěn)定，且臨床實施難度較大[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-B與VEGFR1相互作用，可以影響雌激素相關(guān)受體a(estrogen-related receptor a，ERRa)及其共活化劑過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)的表達[19]。PGC-1α是心臟氧化代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，主要激活細胞線粒體抗氧化反應(yīng)，防止氧化應(yīng)激損傷[20-21]。當(dāng)細胞處于氧化應(yīng)激時，VEGFR1-VEGF-B相互作用，促使PGC-1α上調(diào)。PGC-1α通過影響線粒體電子傳輸和Foxo3a的直接作用導(dǎo)致ROS降低，避免ROS積累對細胞的毒性作用，與此同時，VEGF-B促使內(nèi)皮細胞遷移[22]，促進微血管形成，恢復(fù)心臟功能。心肌缺血/再灌注初期產(chǎn)生的大量ROS也可參與調(diào)節(jié)PGC-1α。在缺血環(huán)境中，腺苷酸活化蛋白激酶激活ROS，提高細胞能量供應(yīng)[23]，當(dāng)再灌注時由于氧供突然增加，過量的ROS產(chǎn)生大量的復(fù)合物I，通過沉寂信息調(diào)節(jié)因子激活PGC-1α，激活抗氧化反應(yīng)[24]。此外，當(dāng)再灌注導(dǎo)致線粒體功能受損時，細胞能量供應(yīng)受到影響，PGC-1α通過與VEGFR1的相互作用，促進VEGF的表達[25]，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，從而保證能量供應(yīng)，降低無氧代謝產(chǎn)物堆積，維持細胞正常功能[26]?？傊?，在心肌缺血/再灌注過程中，VEGFR1通過與PGC-1α的相互作用，使心肌細胞在能量需求和抗氧化保護之間取得平衡，避免大量氧自由基生成，保護心肌細胞。

3.2VEGFR1抑制心肌細胞凋亡和預(yù)防心肌梗死

再灌注損傷的后果就是心肌細胞大量死亡導(dǎo)致急性心肌梗死。遠端肢體缺血后處理是一種有效的預(yù)防心肌缺血/再灌注損傷的方法，可以減少心肌梗死面積，盡早恢復(fù)心功能[27]。當(dāng)心肌再灌注時，由于氧供突然增加，線粒體膜蛋白表達增加，凋亡蛋白從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到線粒體，促進細胞色素C的釋放，進而激活Caspase級聯(lián)啟動細胞凋亡過程，而位于線粒體壁的抗凋亡蛋白可以抑制細胞色素C的釋放[28]。因此，凋亡蛋白/抗凋亡蛋白比值可決定凋亡損傷后細胞凋亡或存活水平。通過早期的遠端肢體缺血處理，促使肌肉細胞缺血及VEGFR1-STAT3信號激活[29]。有研究證實，調(diào)節(jié)凋亡蛋白/抗凋亡蛋白比值，可起到心肌細胞保護作用[30-31]。VEGFR1在預(yù)防心肌梗死方面的作用機制尚不明確，僅在部分心血管病患者中觀察到隨著病情加重VEGFR1/抗凋亡蛋白比值有所升高[32]，認為可能是VEGFR1生血管能力和抗凋亡蛋白的抗凋亡能力相互作用的結(jié)果。

3.3VEGFR1促微血管生成 雖然再灌注消除了心外膜循環(huán)的血流阻塞，但由于原有的血栓脫落和新血栓的形成、間質(zhì)水腫對小血管的壓迫、血管收縮等多種原因，遠端血流仍然嚴(yán)重受損，進一步加劇了心臟的損傷。因此，微循環(huán)的形成和遠端血流的恢復(fù)顯得尤為重要。VEGFR1的促微血管生成作用主要與VEGF家族的相互作用有關(guān)[33]。盡管VEGF-A是通過結(jié)合和激活VEGFR2發(fā)揮生物體內(nèi)大部分生物學(xué)作用，但由于VEGFR1與VEGF-A的高度親和力[14]，在極端情況下具有更好的調(diào)節(jié)能力，可以激活有絲分裂原活化蛋白激酶，實現(xiàn)VEGF-A的有絲分裂原特性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖[34]。另外，VEGF-A可以提高血漿酶原活化因子和血漿酶原活化因子抑制因子-1的mRNA表達，增加血漿酶原活化因子的活性，促進細胞外蛋白水解，進而促進新微血管的形成。VEGF亞型中，VEGF-B通過與VEGFR1的結(jié)合發(fā)揮其主要的生物學(xué)作用。早期普遍認為，與VEGF-A不同，VEGF-B并不參與誘發(fā)內(nèi)皮細胞增殖的作用[35]，但是基因敲除實驗證明VEGF-B缺失的大鼠心臟更小，并且在實驗性心肌缺血后其損傷修復(fù)也較延遲[36]，通過VEGFR1抑制VEGF-B的作用，亦能抑制心肌缺血后的血管形成[37]。這些研究都能證明，VEGFR1-VEGF-B在心臟的側(cè)支循環(huán)形成及修復(fù)中發(fā)揮了重要的作用。此外，在病理(如缺血、血管受損)情況下，PIGF通過激活VEGFR1特異性地促進VEGF-B的分泌，增強了新血管形成以及內(nèi)皮細胞增殖、遷移和存活等過程[38]，通過相關(guān)實驗亦證明，PIGF與VEGFR1能夠恢復(fù)心肌細胞血氧供應(yīng)[39]。簡而言之，VEGFR1通過與VEGF家族的相互作用，促進微血管生成，恢復(fù)遠端血流，保證心臟基本功能。

4 結(jié)語

VEGFR1作為一種多功能細胞因子受體，其靶向治療藥物可以用于預(yù)防心肌缺血/再灌注損傷，或者用于提升現(xiàn)有藥物的效果。同時，VEGFR1參與調(diào)節(jié)細胞因子分泌、內(nèi)皮細胞增殖、血管形成和重塑、細胞凋亡等生理活動，可以成為心肌重塑、減緩心肌梗死和心力衰竭的潛在靶點，這為臨床提供了一種新思路，具有重要的應(yīng)用價值。