血漿氨基末端腦鈉肽前體水平對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響

郝云霞， 高紹英， 辛林澤， 許 耀

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的組織分類(lèi)，肺癌在組織學(xué)上分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)兩種亞型，前者約占85%，后者約占15%[1]。隨著各種靶向治療和免疫治療在一些晚期NSCLC患者中的應(yīng)用，其為改善NSCLC患者預(yù)后帶來(lái)了希望，但是不同分期的NSCLC患者的5年生存率僅為6%～20%[2-3]。NSCLC患者在初診時(shí)大多已是晚期，預(yù)后不佳。大多數(shù)NSCLC患者生存率的分析研究往往沒(méi)有考慮共存疾病因素，而研究表明，共病是導(dǎo)致NSCLC患者整體預(yù)后不良的因素，對(duì)共病的優(yōu)化管理有助于改善患者的預(yù)后[4]。隨著人口老齡化程度加劇，NSCLC患者可能合并更多其他疾病，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)就是其中之一。氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平對(duì)CHF的診斷具有較高的敏感度和特異度，其水平增高與心肌細(xì)胞受損程度和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是CHF患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5-6]，但NT-proBNP水平對(duì)NSCLC患者預(yù)后生存的影響尚未明確。本研究對(duì)此進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1研究資料 回顧性選擇2013年1月至2016年6月在煙臺(tái)市萊陽(yáng)中心醫(yī)院確診并住院治療(非手術(shù))的晚期NSCLC患者128例。其中男76例，女52例，年齡52～74(63.2±4.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)纖維支氣管鏡毛刷、病理活檢、痰細(xì)胞學(xué)或細(xì)針?lè)未┐碳?xì)胞學(xué)等檢查確診為腺癌和鱗癌；(2)根據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)的分期標(biāo)準(zhǔn)[7]為ⅢB期和Ⅳ期；(3)接受6周期化療；(4)臨床資料完整，化療期間行NT-proBNP檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并先天性心臟??；(2)合并心肌病所致的難治性終末期心衰；(3)合并嚴(yán)重肝、腎功能不全及其他終末期慢性疾??；(4)合并自身免疫性疾?。?5)合并其他原發(fā)腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(LY2021002)。

1.2一般臨床資料收集 通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者首次化療前的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)(包括生化指標(biāo)、NT-proBNP、腫瘤標(biāo)志物)、吸煙情況，以及高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)病史等；記錄患者治療期間的放療及靶向藥物應(yīng)用情況。

1.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 患者禁食12 h，于入院次日清晨采靜脈血。高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖、血肌酐等生化指標(biāo)采用酶法測(cè)定。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和細(xì)胞角蛋白19可溶性片段(Cyfra21-1)等腫瘤標(biāo)志物采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)。NT-proBNP采用熒光免疫法測(cè)定。上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均應(yīng)用羅氏Cobas6000全自動(dòng)分析儀完成。

1.4分層方法 (1)NT-proBNP：取化療期間檢測(cè)所得最高值的中位數(shù)(654.5 ng/L)，分為NT-proBNP>654.5 ng/L組(n=64)和NT-proBNP≤654.5 ng/L組(n=64)。(2)Cyfra21-1：取化療前檢測(cè)結(jié)果，根據(jù)試劑盒參考值(3.5 μg/L)，分為Cyfra21-1>3.5 μg/L組(n=95)和Cyfra21-1≤3.5 μg/L組(n=33)。(3)IASLC分期[7]：根據(jù)患者化療前IASLC分期情況，分為ⅢB期組(n=35)和Ⅳ期組(n=93)。(4)COPD：根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，以患者化療前情況分為COPD組(n=31)和非COPD組(n=97)。(5)胸腔積液：根據(jù)患者化療前肺功能檢查結(jié)果，分為胸腔積液組(n=42)和非胸腔積液組(n=86)。

1.5隨訪資料的收集 通過(guò)查閱門(mén)診、住院病歷系統(tǒng)和電話聯(lián)系等方式了解研究對(duì)象的生存狀況，觀察終點(diǎn)為死亡。生存期根據(jù)確診日期至觀察終點(diǎn)日期進(jìn)行計(jì)算，以月為單位。隨訪資料收集截至2021年6月30日。

2 結(jié)果

2.1不同因素分層下患者的生存預(yù)后分析結(jié)果 在隨訪期內(nèi)有10例存活，5年總體生存率為7.81%。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，NT-proBNP>654.5 ng/L、Cyfra21-1>3.5 μg/L、IASLC分期為Ⅳ期，以及合并COPD、胸腔積液的NSCLC患者的生存預(yù)后更差(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

?以NT-proBNP水平分層；?以Cyfra21-1水平分層；?以IASLC分期分層；?以合并COPD情況分層；?以合并胸腔積液情況分層

2.2影響患者生存情況的Cox回歸分析結(jié)果 以患者生存情況作為因變量(存活=0，死亡=1)，將年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙、HDL-C、LDL-C、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖、血肌酐、收縮壓、CEA、NSE、Cyfra21-1、NT-proBNP、病理類(lèi)型、臨床分期、合并胸腔積液和COPD情況以及接受治療方法等因素納作為自變量進(jìn)行單因素Cox回歸分析，篩選出P<0.10的變量進(jìn)一步進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，病理類(lèi)型為腺癌、IASLC分期為Ⅳ期，以及較高的NT-proBNP水平是影響NSCLC患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 影響患者生存情況的Cox回歸分析結(jié)果

續(xù)表1

2.3NT-proBNP≤654.5 ng/L組與>654.5 ng/L組臨床資料比較 與NT-proBNP≤654.5 ng/L組比較，NT-proBNP>654.5 ng/L組的BMI、三酰甘油和血肌酐水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組的年齡、性別、吸煙、病理類(lèi)型、IASLC分期、合并COPD以及治療情況等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 NT-proBNP≤654.5 ng/L組與>654.5 ng/L組臨床資料比較

3 討論

3.1NSCLC患者預(yù)后受多種因素的影響，大致可分為3類(lèi)：患者個(gè)體因素、腫瘤相關(guān)因素和治療相關(guān)因素。腫瘤相關(guān)因素包括腫瘤分期、病理類(lèi)型、腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，IASLC分期為Ⅳ期患者的生存預(yù)后較ⅢB期患者更差；而腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是鱗癌患者的1.872倍。有研究顯示血清CEA、Cyfra21-1水平與NSCLC患者不良預(yù)后有關(guān)[9-10]。本研究的生存曲線分析結(jié)果雖然也顯示Cyfra21-1>3.5 μg/L患者的生存預(yù)后較差，但在Cox回歸分析結(jié)果并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量較小、入選患者僅為ⅢB和Ⅳ期患者等因素有關(guān)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著分子靶向治療研究的不斷發(fā)展，靶向治療和精準(zhǔn)放療可有效改善患者的生存預(yù)后[11-13]。但本研究結(jié)果未顯示放療和靶向治療在提高NSCLC患者生存預(yù)后方面具有益處，這可能與本研究為回顧性研究，部分患者未行基因檢測(cè)僅嘗試應(yīng)用靶向藥物，以及經(jīng)濟(jì)原因?qū)е掳邢蛩幬镉盟幉灰?guī)范等因素有關(guān)。

3.2腫瘤治療要遵循個(gè)體化治療原則，治療過(guò)程中，如果不綜合考慮共病因素，可能會(huì)對(duì)患者預(yù)后造成不利影響。對(duì)于可接受外科手術(shù)的NSCLC患者，合并冠心病時(shí)對(duì)其切除腫瘤的決策可能過(guò)于保守，適當(dāng)增加這些患者的腫瘤切除率，可以進(jìn)一步改善患者的生存預(yù)后[14]。腫瘤患者的內(nèi)科治療也往往忽視了共病因素。CHF作為常見(jiàn)的慢性疾病之一，隨著老齡化程度加劇，其患病率越來(lái)越高[15]。對(duì)于合并CHF的腫瘤患者，有必要探討這兩種疾病之間的關(guān)系，并通過(guò)改善患者管理方案來(lái)優(yōu)化治療方案，以獲得更佳的治療收益。本研究結(jié)果顯示較高水平的NT-proBNP是晚期NSCLC患者不良預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。這與合并CHF的NSCLC患者未能接受有效的抗心衰治療有關(guān)。而且，研究表明，某些治療方式、聯(lián)合化療、放療和靶向治療具有一定的心臟毒副作用[16-17]。本研究選擇患者化療期間所測(cè)得NT-proBNP的最高值納入分析，是考慮其在預(yù)后判斷方面的效能，但難以排除選擇偏倚和時(shí)間偏倚對(duì)結(jié)局的影響，尚需擴(kuò)大樣本量探討影響患者生存預(yù)后的最佳界值。

3.3COPD是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性疾病，隨著患者病情加重，其缺氧情況更加明顯，肺血管持續(xù)收縮，血管阻力增加，氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙等因素可誘導(dǎo)肺血管異常增生和重塑，促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓形成，患者心肺功能受損，從而影響患者預(yù)后[18]。COPD加重期，或肺心病和左室收縮功能障礙發(fā)生時(shí)腦鈉肽水平會(huì)升高，可用于預(yù)測(cè)早期的不良事件[19]。有薈萃分析顯示，合并COPD會(huì)影響NSCLC患者的預(yù)后，降低總生存率[20]。本研究生存曲線分析結(jié)果也顯示，合并COPD的晚期NSCLC患者其生存預(yù)后較差，但在多因素Cox回歸分析中未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與部分COPD患者因未行肺功能檢查而被歸到非COPD組而造成了結(jié)果偏倚。本研究生存曲線分析結(jié)果也顯示，合并胸腔積液的晚期NSCLC患者預(yù)后不佳。胸腔積液與肺癌相關(guān)，也與患者的心肺功能狀態(tài)有關(guān)，這種共病之間的交互作用可能削弱胸腔積液對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。Gregorietti等[21]研究顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以明顯降低乳腺癌化療患者的NT-proBNP水平，提高其左室射血分?jǐn)?shù)，但對(duì)于發(fā)生癌癥治療相關(guān)心功能不全的患者是否也能獲益，尚需更多研究去證實(shí)。本研究不足之處：病歷記錄不夠詳細(xì)，很難排除高血壓、糖尿病等其他共病對(duì)患者預(yù)后的影響，研究結(jié)論還有待通過(guò)前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，NSCLC患者的預(yù)后與多種因素有關(guān)，需要綜合考慮患者病情狀況來(lái)優(yōu)化治療方案。對(duì)于合并心臟病的患者，適時(shí)評(píng)估患者心肺功能狀況，結(jié)合心血管科醫(yī)師意見(jiàn)及時(shí)調(diào)整治療策略，避免誘發(fā)及加重心功能不全，這對(duì)提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間具有一定意義。