癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與神經(jīng)精神癥狀關(guān)系的研究進展

陳亞麗 劉婷 陳娟 綜述 杜秋靜 審校

腸道黏膜是宿主-微生物相互作用發(fā)生的最大界面之一。腸道中存在多樣化的細菌群落，其結(jié)構(gòu)和功能為宿主-菌群的雙向交換提供了保障[1]。近年來更多研究表明，腸道菌群在癌癥的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色[2]。手術(shù)是癌癥治療的主要手段，但最近的研究表明手術(shù)過程中抗生素的使用和腸道準備等因素可能會導致腸道菌群失調(diào)，從而影響癌癥患者的預后[3]。隨著微生物-胃腸-腦軸研究的興起，腸道菌群與神經(jīng)精神癥狀的相關(guān)性逐漸引起研究者的興趣，本文對癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與神經(jīng)精神癥狀關(guān)系的研究進展進行綜述，以期為癌癥防治工作提供參考。

1 癌癥與腸道菌群

正常機體腸道菌群、外因素和宿主的免疫狀態(tài)是動態(tài)平衡的，這有利于保持人體免疫功能處于正常狀態(tài)。但是當這種平衡失調(diào)時，就會引發(fā)包括癌癥在內(nèi)的多種疾病。研究表明，菌株的致病性、代謝產(chǎn)物及其誘發(fā)的炎癥反應在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[4]。

腸道菌群參與的癌癥主要包括腸道癌癥和腸外癌癥。結(jié)直腸癌是世界第三大常見的癌癥，然而確切的病因至今不明[5]。一些遺傳和環(huán)境因素已被確定為其發(fā)病潛在的危險因素，并且已有研究證明這些因素都能夠?qū)е禄颊吣c道菌群組成的改變[6]。在動物模型中，腸道菌群可能通過產(chǎn)生與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的微生物代謝產(chǎn)物，并誘導基因毒性因子的釋放，從而促進結(jié)直腸癌的發(fā)生；在臨床試驗方面，有證據(jù)表明，與健康對照組相比，結(jié)直腸癌患者在對黏膜免疫反應有潛在影響的菌群中表現(xiàn)出顯著的改變，如結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)出脆性類桿菌、核梭桿菌、腸球菌、消化鏈球菌、糞腸球菌、大腸桿菌、志賀菌和解沒食子酸鏈球菌顯著增加，而嬰兒桿菌、布氏桿菌、梭菌、雙歧桿菌和玫瑰桿菌減少[7]。這些變化可能導致促炎條件致病菌的富集和產(chǎn)丁酸細菌的減少，從而可能導致腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，最終導致腫瘤的形成[6]。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，早期結(jié)直腸癌患者的腸道菌群組成與晚期結(jié)直腸癌患者不同，這表明腸道菌群可能參與腫瘤的進展[7]。

腸道菌群也對包括肝細胞癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌在內(nèi)的腸外癌癥有重要的影響。Rogers等[8]研究表明，在沒有明顯組織學炎癥情況下，肝幽門螺旋桿菌會在腸道下部激發(fā)一種促炎微環(huán)境，這種炎癥反應可延伸到肝臟，從而誘發(fā)肝細胞癌的發(fā)生。乳腺癌是女性死亡的重要原因[9]，腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)全身雌激素水平和炎癥反應影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[10]。激素治療是前列腺癌治療的一線方法，Liu等[11]研究顯示，激素治療可促進患者腸道菌群組成的改變，而菌群反過來又可能對激素治療的效果造成影響。另外，Luo等[12]研究表明腸道菌群可通過刺激TUBB/Rho/ROCK信號通路促進胰腺癌的發(fā)展。

2 圍術(shù)期與腸道菌群

圍術(shù)期是指從病人決定接受手術(shù)治療開始，到手術(shù)治療直至基本康復，包含手術(shù)前、手術(shù)中及手術(shù)后的一段時間[13]。圍術(shù)期存在與腸道菌群變化有關(guān)的多種因素，如術(shù)前異常的心理狀態(tài)、麻醉制劑的使用、禁食禁飲、抗生素的使用和手術(shù)治療。心理應激因素可通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸導致腸道黏膜屏障通透性增加，發(fā)生炎癥反應，進而使得腸道菌群正常的生態(tài)系統(tǒng)失衡[14]。麻醉藥物對腸道菌群的影響已在動物實驗中得到了證實。Serbanescu等[15]將小鼠暴露于異氟醚4 h后，觀察到小鼠腸道菌群多樣性下降，梭狀芽胞桿菌減少。研究表明，禁食禁飲可改變腸道微生物群，尤其對與短鏈脂肪酸產(chǎn)生有關(guān)的細菌類群產(chǎn)生影響，而縮短禁食禁飲時間可維持腸道菌群正常的生態(tài)系統(tǒng)[16]?？股氐氖褂靡矔茐哪c道菌群的組成和功能，表現(xiàn)為機體有益菌豐度下降，致病菌豐度升高[17]。手術(shù)刺激也會對腸道菌群正常的生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，目前研究較多的是結(jié)直腸手術(shù)、代謝性手術(shù)和肝腎移植手術(shù)，且這些研究都證實手術(shù)刺激會導致腸道菌群的多樣性下降[18]。

3 癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與神經(jīng)精神癥狀

3.1 癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與抑郁的關(guān)系

近年來，研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與抑郁癥的發(fā)生存在一定的相關(guān)性。劉春芳等[19]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者術(shù)后抑郁的發(fā)生與圍術(shù)期雙歧桿菌數(shù)量的減少有關(guān)。景雙艷等[20]提出肝癌患者圍術(shù)期腸道菌群多樣性和豐富度降低可能是其抑郁癥發(fā)生的誘發(fā)因素。有研究對腸道菌群影響抑郁發(fā)生的機制進行了探索。抑郁往往伴隨著結(jié)腸運動的改變，而腸道菌群的組成和穩(wěn)定性的改變與抑郁的發(fā)生有關(guān)，O′Mahony等[21]發(fā)現(xiàn)抑郁小鼠的梭狀芽胞桿菌屬數(shù)量會增多，梭狀芽胞桿菌屬通常會因腸道代謝產(chǎn)物(如苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸)的調(diào)節(jié)而發(fā)生改變，這些代謝物作為哺乳動物的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)代謝的一部分，與腸-腦軸信號轉(zhuǎn)導有關(guān)。此外，腸道菌群可以通過改變機體炎癥狀態(tài)和免疫狀態(tài)間接改變大腦功能[22]，從而誘導抑郁的發(fā)生。還有學者認為腸道菌群可能通過激活迷走神經(jīng)，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理改變，進而導致抑郁的發(fā)生[23]。雖然腸道菌群-腸-腦軸的功能狀態(tài)異常與抑郁癥之間的相關(guān)性已得到了證實，但是目前腸道菌群對抑郁癥影響的實驗性研究還比較少，相關(guān)靶標也處于不明狀態(tài)，因此未來在這個方向還需要更高質(zhì)量的研究進行探索。

3.2 癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與焦慮的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與其焦慮癥狀相關(guān)。Paulsen等[24]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者圍術(shù)期焦慮的發(fā)生與糞球菌屬和擬桿菌屬的數(shù)量增加有關(guān)。Song等[25]通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)類桿菌的相對豐度較高與癌癥患者圍術(shù)期更高的焦慮程度相關(guān)，而瘤胃球菌的相對豐度較高與癌癥患者圍術(shù)期較低的焦慮程度相關(guān)。微生物-胃腸-腦軸在腸道菌群影響癌癥患者焦慮的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。具體而言，癌癥患者自身代謝的改變和圍術(shù)期的各項因素影響(如麻醉制劑和抗生素的使用)導致其腸道菌群失調(diào)，從而激活炎癥細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和細胞表面受體，進而誘導炎性細胞因子和趨化因子分泌，促進神經(jīng)炎癥的發(fā)展，最終導致患者焦慮的發(fā)生[23]。此外，腸道菌群通過劫持迷走神經(jīng)來影響大腦功能被認為是微生物-胃腸-腦軸失調(diào)進而誘發(fā)焦慮最快且最可能的潛在機制[25]。但是目前相關(guān)機理的研究主要集中在嚙齒動物模型上，未來還需要更多研究以探索在人類中參與微生物-胃腸-腦軸的特定通路在癌癥相關(guān)焦慮中的作用。

3.3 癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與認知障礙的關(guān)系

認知障礙的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群具有一定的相關(guān)性已在動物實驗中得到了證實。例如Gareau等[26]研究顯示，腸道菌群紊亂可導致小鼠出現(xiàn)記憶功能障礙，而每天用益生菌(鼠李糖乳桿菌+瑞士乳桿菌)治療后其記憶功能障礙得到了明顯改善；王立寬等[27]對腸道菌群與圍術(shù)期神經(jīng)認知障礙的研究進展進行了綜述，提到小鼠術(shù)后腸道菌群多樣性的降低與術(shù)后認知功能障礙存在一定的聯(lián)系，并且據(jù)推測，小鼠出現(xiàn)認知功能障礙的原因可能與微生物-胃腸-腦軸介導的神經(jīng)炎癥、腸道黏膜屏障完整性受損和腸道菌群異常代謝有關(guān)。但是目前，微生物-胃腸-腦軸在癌癥患者認知功能中的研究很少，Donovan等[28]研究發(fā)現(xiàn)，化療會導致乳腺癌患者出現(xiàn)腸道菌群紊亂，并通過微生物-胃腸-腦軸誘發(fā)其記憶功能下降；癌癥患者圍術(shù)期普遍存在腸道菌群紊亂與神經(jīng)炎性細胞因子的異常增多，因此，本研究推測微生物-胃腸-腦軸也在癌癥患者圍術(shù)期認知功能障礙的發(fā)生中扮演著重要角色，但未來仍需要大規(guī)模和設(shè)計良好的臨床試驗進行進一步驗證。

3.4 癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與睡眠障礙的關(guān)系

近年來，有研究顯示腸道菌群與睡眠障礙發(fā)病有關(guān)。彭維等[29]進行的文獻綜述提到腸道菌群可通過神經(jīng)內(nèi)分泌通路(調(diào)節(jié)腦腸肽；調(diào)節(jié)內(nèi)分泌細胞；調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸)、免疫通路和代謝通路這三種途徑來調(diào)節(jié)睡眠，而當腸道菌群多樣性和組成發(fā)生異常變化時，通過上述三種途徑的介導，睡眠障礙也隨之發(fā)生。癌癥患者圍術(shù)期睡眠障礙的發(fā)生嚴重影響著治療和康復效果[30]。癌癥患者受疾病本身和治療等諸多因素的影響，圍術(shù)期的腸道菌群存在一定程度的紊亂，這可能與其圍術(shù)期睡眠障礙的發(fā)病有關(guān)，但目前支持該假設(shè)的相關(guān)研究較少。Paulsen等[24]研究了乳腺癌患者圍術(shù)期腸道菌群組成與其睡眠質(zhì)量的關(guān)系，但受到樣本量較小等因素的影響，該試驗并未得到陽性結(jié)果，未來還需要更多高質(zhì)量的研究填補空白。

3.5 癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與疲乏的關(guān)系

近年來，隨著微生物組學的發(fā)展，關(guān)于腸道菌群與癌因性疲乏關(guān)系的研究也逐漸有報道，其機制研究主要集中在炎癥因子和神經(jīng)免疫方面。Loman等[31]研究表明，化療可增加癌癥小鼠的疲乏感，其機制可能是化療導致小鼠腸道菌群紊亂，再通過微生物-胃腸-腦軸的介導，導致小鼠小膠質(zhì)細胞免疫反應性降低、循環(huán)趨化因子(CXCL1)表達增加、促炎細胞因子/趨化因子(IL-1β、TNF-α、IL-6和CXCL1)基因在大腦中的瞬時表達增加，最終促進小鼠疲乏的發(fā)生。Paulsen等[24]對乳腺癌患者腸道菌群與圍術(shù)期疲乏的關(guān)系進行了評估，結(jié)果顯示，患者腸道菌群α多樣性與其疲乏感的增加有關(guān)，而腸道菌群β多樣性與患者疲乏的改善有關(guān)，并且疲乏感會隨著糞桿菌屬和普氏菌屬出現(xiàn)的頻率而發(fā)生變化。

4 小結(jié)與展望

癌癥患者圍術(shù)期普遍存在腸道菌群和神經(jīng)精神癥狀的失調(diào)，而微生物-胃腸-腦軸為理解腸道菌群和神經(jīng)精神癥狀之間的聯(lián)系提供了一個有前景的生物學網(wǎng)絡(luò)。癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群的組成和多樣性與其抑郁、焦慮、認知障礙、睡眠障礙和疲乏的發(fā)生發(fā)展都具有一定的相關(guān)性，但研究主要集中于動物實驗，臨床研究較少，未來還需要在不同年齡、不同癌癥類型的患者群體中開展高質(zhì)量的臨床研究，進一步證實癌癥患者圍術(shù)期腸道菌群與神經(jīng)精神癥狀之間的關(guān)系及相關(guān)機制。