結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前腸道準(zhǔn)備與術(shù)后吻合口漏關(guān)系的研究進(jìn)展*

崔建勛，陸啟瑜，馬俊，王華

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胃腸外科一病區(qū) 云南昆明 650000

1 概述

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界上發(fā)病率居第三位、死亡率居第二位的惡性腫瘤[1-2]。2018年我國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，我國(guó)每年CRC新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)均位居全球第一位[3]。吻合口漏（anastomotic leakage，AL）是CRC手術(shù)術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。據(jù)報(bào)道，CRC術(shù)后AL的發(fā)生率為2.5%～10.5%[4]。研究表明高齡、腫瘤分期晚、男性、術(shù)前低蛋白血癥、合并糖尿病、吻合口缺血等是CRC術(shù)后發(fā)生AL的危險(xiǎn)因素[5]。術(shù)前腸道準(zhǔn)備是指手術(shù)前通過(guò)飲食調(diào)整，服用導(dǎo)瀉藥物或抗生素，采用機(jī)械性灌腸等方式最大程度地清除腸道內(nèi)糞便，減少術(shù)中可能引起的糞便污染，以降低術(shù)后AL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。腸道準(zhǔn)備是結(jié)直腸手術(shù)前的重要環(huán)節(jié)，包括機(jī)械性腸道準(zhǔn)備（mechanical bowel prepara-tion，MBP），單獨(dú)口服抗生素，MBP 聯(lián)合口服抗生素等方式。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前行腸道準(zhǔn)備已達(dá)成共識(shí)，但不同地區(qū)、不同臨床醫(yī)師對(duì)腸道準(zhǔn)備方式的選擇存在較大差異[7]。然而結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前腸道準(zhǔn)備及腸道準(zhǔn)備的方式與術(shù)后AL的關(guān)系尚存爭(zhēng)議，術(shù)前腸道準(zhǔn)備是否可以有效預(yù)防術(shù)后AL，以及采用何種方式進(jìn)行腸道準(zhǔn)備可使患者最大程度獲益，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)一致性結(jié)論。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外的新近研究進(jìn)展，就結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前腸道準(zhǔn)備與術(shù)后AL的關(guān)系進(jìn)行綜述。

2 MBP與術(shù)后AL的關(guān)系

MBP主要是指采用灌腸、口服導(dǎo)瀉藥物方式進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為通過(guò)灌腸或口服導(dǎo)瀉藥物，可加速腸道內(nèi)的糞便排出，減少腸腔內(nèi)糞便負(fù)荷，減輕糞便對(duì)吻合口的沖擊，防止吻合口破裂，從而降低術(shù)后AL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。然而多項(xiàng)研究指出MBP未能降低術(shù)后AL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2007年發(fā)表在Lancet上的一篇多中心隨機(jī)試驗(yàn)表明行MBP與未進(jìn)行MBP的術(shù)后AL發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4.8%vs.5.4%，P=0.69），不建議在擇期結(jié)直腸癌手術(shù)前進(jìn)行MBP[9]。法國(guó)的GRECCARⅢ多中心單盲隨機(jī)試驗(yàn)納入178例行擇期直腸癌保留括約肌切除術(shù)的患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MBP組與無(wú)MBP組的術(shù)后AL發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10%vs.19%，P=0.09）[10]。Contant等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)納入449例行低位直腸癌切除術(shù)的患者進(jìn)行研究，其中MBP組236例，無(wú)MBP組213例，兩組的術(shù)后AL發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.6%vs.6.6%，P=0.803），證明了MBP對(duì)低位直腸癌術(shù)后AL的發(fā)生率無(wú)影響。韓國(guó)一項(xiàng)納入1 369例行直腸癌切除和一期吻合術(shù)的患者進(jìn)行研究的結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)MBP組與無(wú)MBP組的術(shù)后AL發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.27%vs.7.81%，P=0.152）[12]。類似的，一項(xiàng)比較腹腔鏡結(jié)直腸切除術(shù)前進(jìn)行MBP與未進(jìn)行MBP的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示無(wú)MBP組（n=97）與MBP組（n=159）的術(shù)后AL發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1.0%vs.0.6%，P=1.00），說(shuō)明結(jié)直腸癌腹腔鏡結(jié)直腸切除術(shù)前不進(jìn)行MBP也是安全的[13]。國(guó)內(nèi)何干等[14]的一項(xiàng)納入5 218例接受擇期結(jié)直腸切除術(shù)患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)行MBP組和未行MBP組的術(shù)后AL發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 【OR=1.05，95%CI（0.79～1.39），P=0.73】，證明結(jié)直腸癌術(shù)前不進(jìn)行MBP是安全可靠的。李卡等[15]將148例結(jié)腸癌患者隨機(jī)分為無(wú)MBP組（n=76）和MBP組（n=72），結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前行MBP未能降低術(shù)后AL發(fā)生率（1.39%vs.0%，P=0.49），且MBP會(huì)引起患者惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉[16-17]，甚至可能因?yàn)椴僮鞑划?dāng)造成腸穿孔等醫(yī)源性損傷。同樣的，意大利的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析納入8個(gè)研究共1 065例結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌手術(shù)前MBP與術(shù)后是否發(fā)生AL無(wú)關(guān) 【OR=1.15，95%CI（0.68～1.94）】，即擇期結(jié)直腸手術(shù)前進(jìn)行MBP未能降低術(shù)后AL的發(fā)生率[18]，與前述研究結(jié)果類似。另有研究指出MBP會(huì)損傷腸道黏膜屏障，導(dǎo)致腸道菌群移位，機(jī)體電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，不利于麻醉及圍手術(shù)期管理，術(shù)后AL發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大[17,19]。

前述多項(xiàng)研究結(jié)果均表明術(shù)前MBP未能降低結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后AL的發(fā)生率，且MBP對(duì)患者的生理、心理均有一定的影響，不同患者的耐受情況不同，使得圍手術(shù)期的管理更加復(fù)雜，而且結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前不進(jìn)行MBP有助于減輕患者痛苦，減少對(duì)患者全身生理狀況的影響，能使患者術(shù)后恢復(fù)得更快。因此不建議結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前采用MBP的腸道準(zhǔn)備方式。

2.1 口服導(dǎo)瀉藥物與術(shù)后AL的關(guān)系

口服導(dǎo)瀉藥物是常見(jiàn)的MBP方式，具有操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)性好、相對(duì)安全的特點(diǎn)。目前臨床上常用的導(dǎo)瀉藥物主要有聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），比沙可啶片，二磷酸鈉和硫酸鎂，甘露醇等。多項(xiàng)研究探討了口服導(dǎo)瀉藥物與術(shù)后AL的關(guān)系。一項(xiàng)Meta分析納入11個(gè)研究共1 454例擇期結(jié)直腸癌手術(shù)患者的亞組分析結(jié)果顯示，口服PEG進(jìn)行導(dǎo)瀉組AL發(fā)生率明顯高于不口服PEG組【OR=1.92，95%CI（1.03～3.60），P=0.039】[20]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究口服PEG進(jìn)行導(dǎo)瀉預(yù)防擇期結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥的薈萃分析納入5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，口服PEG進(jìn)行導(dǎo)瀉未能降低術(shù)后AL的發(fā)生率【OR=1.78，95%CI（0.95～3.33），P=0.07】[21]。日本的一項(xiàng)前瞻性研究將258例接受結(jié)腸切除和一期吻合術(shù)的結(jié)腸癌患者分為不口服PEG組（no-PEG組）和口服PEG組（PEG組），通過(guò)術(shù)后X線照射不透光標(biāo)記物殘留量來(lái)評(píng)估胃腸運(yùn)動(dòng)，no-PEG組在術(shù)后第5天的總殘留標(biāo)記物數(shù)目少于PEG組（P＜0.01），no-PEG組第3天的小腸內(nèi)殘留標(biāo)記物數(shù)目少于PEG組（P＜0.001），證實(shí)術(shù)前口服PEG進(jìn)行導(dǎo)瀉會(huì)對(duì)患者術(shù)后腸道動(dòng)力產(chǎn)生一定的負(fù)面影響，小腸運(yùn)動(dòng)功能的早期恢復(fù)受到抑制會(huì)影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，增加了術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而有可能增加術(shù)后AL發(fā)生率，因此認(rèn)為在擇期結(jié)腸癌手術(shù)前口服PEG進(jìn)行導(dǎo)瀉是不必要的[22]。意大利的一項(xiàng)回顧性研究將1 535例結(jié)腸癌患者分為口服PEG組（n=706）和不口服PEG組（n=829），兩組均采用腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后AL發(fā)生率相似（3.4%vs.3.6%，P=0.925），也證實(shí)了術(shù)前口服PEG進(jìn)行導(dǎo)瀉未能降低腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)術(shù)后AL發(fā)生率[23]。

結(jié)合前述的研究認(rèn)為，無(wú)論是開(kāi)放手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)，在擇期結(jié)直腸手術(shù)前不建議口服PEG進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。因?yàn)榛颊呖诜EG時(shí)需要在短時(shí)間內(nèi)大量飲水，一部分梗阻不明顯的患者在導(dǎo)瀉過(guò)程中甚至可能發(fā)生腸穿孔等并發(fā)癥，劇烈腹瀉也會(huì)影響腸道黏膜屏障功能，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道菌群移位，增加術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 機(jī)械性灌腸與術(shù)后AL的關(guān)系

機(jī)械性灌腸也是MBP的一種方式，其通過(guò)肛門灌注液體刺激腸道蠕動(dòng)，具有軟化、清除糞便效果佳，對(duì)部分腸梗阻患者適用的優(yōu)勢(shì)，但機(jī)械性灌腸也存在損傷腸道黏膜屏障，甚至造成腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。法國(guó)的一項(xiàng)Meta分析納入1 454例結(jié)直腸手術(shù)患者的分層分析結(jié)果顯示機(jī)械性灌腸組與不進(jìn)行機(jī)械性灌腸組相比，術(shù)后AL的發(fā)生率明顯升高（5.6%vs.3.2%，P=0.032），因此認(rèn)為結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前機(jī)械性灌腸的方式應(yīng)該摒棄[20]。澳大利亞的一項(xiàng)磷酸鈉鹽機(jī)械性灌腸與口服PEG的對(duì)比研究顯示兩組因術(shù)后AL需要再次手術(shù)的比例分別為4.1%和0%（P=0.013），與口服PEG相比，磷酸鈉鹽機(jī)械性灌腸與術(shù)后AL發(fā)生率增加有關(guān)[24]。荷蘭的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較機(jī)械性灌腸（n=78）和口服PEG（n=71）的效果，結(jié)果顯示兩者的術(shù)后AL發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5%vs.1%，P=0.369），說(shuō)明機(jī)械性灌腸的效果并不優(yōu)于口服PEG[25]。

前述幾項(xiàng)研究表明機(jī)械性灌腸未能降低術(shù)后AL發(fā)生率，甚至增加了術(shù)后AL發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于機(jī)械性灌腸影響腸道黏膜屏障功能甚至損傷腸道黏膜屏障，不利于吻合口的愈合，且采用經(jīng)肛門逆行灌洗的腸道準(zhǔn)備方式會(huì)升高腸腔壓力，可能會(huì)造成腫瘤細(xì)胞的脫落和種植轉(zhuǎn)移。因此我們建議在擇期結(jié)直腸手術(shù)前應(yīng)慎重選擇機(jī)械性灌腸的方式進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。

3 單獨(dú)口服抗生素與術(shù)后AL的關(guān)系

口服抗生素因藥物安全性高，患者依從性好，易于接受，作為一種簡(jiǎn)單有效的腸道準(zhǔn)備方式，近年來(lái)越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的重視，在降低結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后AL發(fā)生率方面發(fā)揮了積極作用。日本的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將301例結(jié)腸癌患者隨機(jī)分為口服益生菌組、口服抗生素組和對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)三組的術(shù)后AL發(fā)生率分別為12.0%、1.0%和7.4%（P=0.05），提示口服抗生素可作為擇期結(jié)腸癌手術(shù)的腸道準(zhǔn)備方式，以降低術(shù)后AL的發(fā)生率[26]。美國(guó)一項(xiàng)納入2012—2014年接受擇期結(jié)直腸切除術(shù)的40 446例研究對(duì)象的回顧性研究中，接受單獨(dú)口服抗生素制劑組（n=1 461）的術(shù)后AL發(fā)生率低于未進(jìn)行腸道準(zhǔn)備組、僅行MBP組（2.7%vs.4.4%vs.3.7%，P＜0.001），證實(shí)單獨(dú)口服抗生素可減少術(shù)后AL的發(fā)生[27]，同時(shí)也推翻了口服抗生素只有與MBP聯(lián)合應(yīng)用時(shí)才能發(fā)揮作用的觀點(diǎn)，為結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前腸道準(zhǔn)備方式提供了新選擇。Schardey等[28]的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的單中心臨床試驗(yàn)納入80例研究對(duì)象，其中對(duì)照組給予口服乳果糖，40例患者中有8例（20%）術(shù)后發(fā)生AL，試驗(yàn)組口服抗生素，40例患者中僅有2例（5%）術(shù)后發(fā)生AL，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0425），證實(shí)在結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前口服多粘菌素、妥布霉素、萬(wàn)古霉素和兩性霉素B進(jìn)行局部腸道準(zhǔn)備可安全有效地預(yù)防術(shù)后AL。綜合前述研究認(rèn)為，結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前采用單獨(dú)口服抗生素的腸道準(zhǔn)備方式安全有效，操作簡(jiǎn)單。

4 MBP聯(lián)合口服抗生素與術(shù)后AL的關(guān)系

MBP聯(lián)合口服抗生素是指在機(jī)械性灌腸和口服導(dǎo)瀉藥物的基礎(chǔ)上，加用口服抗生素進(jìn)行腸道準(zhǔn)備的一種方式，其具有腸道清潔徹底、術(shù)中糞便溢出污染腹腔風(fēng)險(xiǎn)低、術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)。Cannon等[29]研究提出，MBP聯(lián)合口服抗生素應(yīng)當(dāng)成為結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備的腸道準(zhǔn)備標(biāo)準(zhǔn)方式。美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)國(guó)家外科質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃（ACSNSQIP）納入8 442例直腸癌患者（其中不進(jìn)行腸道準(zhǔn)備組2 296例，MBP組3 822例，MBP+口服抗生素組2 324例）進(jìn)行研究，結(jié)果顯示三組術(shù)后AL發(fā)生率分別為4.6%、3.5%、2.1%（P＜0.0001），其中MBP+口服抗生素組的術(shù)后AL發(fā)生率低于不進(jìn)行腸道準(zhǔn)備組（OR=0.45，95%CI為0.32～0.64）。進(jìn)一步多變量分析顯示，MBP+口服抗生素與術(shù)后AL發(fā)生率降低相關(guān)（OR=0.57，95%CI為0.35～0.94），推薦采用MBP聯(lián)合口服抗生素的腸道準(zhǔn)備方式[30]。美國(guó)的一項(xiàng)納入2012—2014年接受擇期結(jié)直腸切除術(shù)的40446例研究對(duì)象的回顧性研究的結(jié)果同樣表明MBP聯(lián)合口服抗生素組術(shù)后AL發(fā)生率低于單獨(dú)口服抗生素組、未進(jìn)行腸道準(zhǔn)備組及僅行MBP組（2.3%vs.2.7%vs.4.4%vs.3.7%，P＜0.001）[27]。歐洲結(jié)腸直腸病學(xué)會(huì)（European Society of Coloproctology，ESCP）的一項(xiàng)納入3 676例降結(jié)腸癌及直腸癌切除術(shù)患者作為研究對(duì)象的國(guó)際性、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示MBP+口服抗生素組、MBP組和不進(jìn)行腸道準(zhǔn)備組術(shù)后AL的發(fā)生率分別為6.1%、9.2%、8.7%。多變量分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MBP+口服抗生素與術(shù)后AL發(fā)生率降低相關(guān)【OR=0.52，95CI（0.30～0.92），P=0.02】，而MBP組與不進(jìn)行腸道準(zhǔn)備組的AL發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義【OR=0.92，95CI（0.63～1.36），P=0.69】，說(shuō)明MBP聯(lián)合口服抗生素在預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后AL具有明顯優(yōu)勢(shì)[31]。Ambe等[32]的一項(xiàng)納入496例結(jié)直腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)MBP組術(shù)后AL發(fā)生率明顯高于MBP+口服抗生素組（9.1%vs.4.0%，P=0.03），同樣表明MBP聯(lián)合口服抗生素能夠降低術(shù)后AL的發(fā)生率。荷蘭的一項(xiàng)回顧性分析納入150例確診為直腸癌的研究對(duì)象進(jìn)行研究，其中50例接受MBP聯(lián)合口服抗生素干預(yù)，另100例接受直腸灌腸干預(yù)，兩組術(shù)后AL發(fā)生率分別為4%、20%（P＜0.01），亦證明術(shù)前給予MBP聯(lián)合口服抗生素相比MBP可降低直腸癌術(shù)后AL的發(fā)生率[33]。

MBP聯(lián)合口服抗生素?zé)o論在腹腔鏡手術(shù)還是在開(kāi)放手術(shù)中均能在一定程度上降低術(shù)后AL的發(fā)生率[34-35]，其優(yōu)勢(shì)在于MBP能夠清潔腸道，減少腸道內(nèi)糞便，降低腸腔壓力，在術(shù)中減少了糞便引發(fā)的吻合口污染，因此對(duì)于結(jié)直腸癌需行擇期結(jié)直腸切除術(shù)的患者，術(shù)前MBP聯(lián)合口服抗生素是一種安全、有效的術(shù)前準(zhǔn)備方式，對(duì)于降低術(shù)后AL發(fā)生率有一定的益處，也是目前結(jié)直腸外科醫(yī)師應(yīng)用最多的術(shù)前腸道準(zhǔn)備方式。

5 小結(jié)

腸道準(zhǔn)備是結(jié)直腸手術(shù)前的重要環(huán)節(jié)，包括MBP（口服導(dǎo)瀉藥物或機(jī)械性灌腸），單獨(dú)口服抗生素，MBP聯(lián)合口服抗生素等方式?？诜?dǎo)瀉藥物未能降低結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后AL的發(fā)生率，且會(huì)對(duì)患者的生理、心理有一定的影響或增加術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前不建議采用該種方式進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。機(jī)械性灌腸未能降低術(shù)后AL發(fā)生率，甚至增加術(shù)后AL發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且有腫瘤細(xì)胞脫落和種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，擇期結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前應(yīng)慎重選擇機(jī)械性灌腸的方式進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。單獨(dú)口服抗生素的腸道準(zhǔn)備方式安全有效，操作簡(jiǎn)單，在降低結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后AL發(fā)生率方面發(fā)揮了積極作用。MBP聯(lián)合口服抗生素降低術(shù)后AL的發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)明顯，是一種安全、有效的術(shù)前準(zhǔn)備方式，可作為擇期結(jié)直腸手術(shù)術(shù)前腸道準(zhǔn)備的優(yōu)選方式。

利益沖突聲明 全體作者均聲明不存在與本文相關(guān)的利益沖突。