二維核磁共振技術解析鹽酸帕羅西汀

毛偵軍

(浙江大學 化學系，浙江 杭州 310058)

鹽酸帕羅西汀(paroxetine hydrochloride，PXH)，化學名7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R, 2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸水合物，可用于治療抑郁癥，由葛蘭素史克公司開發(fā)并于1991年上市的抗抑郁藥物[1].PXH是一種選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取阻滯藥，具有高度的選擇性5-HT再攝取阻滯作用，其抗抑郁作用強度與三環(huán)類抗抑郁藥相似，而副作用較三環(huán)類抗抑郁藥明顯較小，屬于第三代抗抑郁藥物[2]，其結構式如圖1所示.

圖1 鹽酸帕羅西汀的結構式及碳原子標記順序

核磁共振是測定有機物分子結構最有用工具之一[3-7].截止目前，關于鹽酸帕羅西汀的制備和藥理學研究有較多文獻報道[8-11].但是文獻未對目標化合物進行全面的波譜學研究，該化合物詳細的核磁結構解析未曾報道.本文利用武漢中科牛津波譜技術有限公司開發(fā)的400 M高分辨核磁共振波譜儀，對鹽酸帕羅西汀的核磁氫譜(1H-NMR)、核磁碳譜(13C-NMR、DEPT 135°)、二維核磁相關譜(1H-1HCOSY、13C-1H HSQC、13C-1H HMBC)進行核磁共振波譜研究，并對其碳氫進行了歸屬解析，這將對鹽酸帕羅西汀分子和有關物質的結構確證提供有力支持和科學依據(jù).

1 試驗部分

1.1 儀器與試劑

WNMR-I 400 MHz核磁共振儀(武漢中科牛津波譜技術有限公司)，鹽酸帕羅西汀原料藥(某藥業(yè)股份有限公司提供)，氘代二甲亞砜(DMSO-d6, 99.8%, 薩恩化學技術有限公司).

1.2 試驗方法

1H-NMR、13C-NMR、DEPT 135°、1H-1H COSY、13C-1H HSQC、13C-1H HMBC均在武漢中科牛津波譜技術有限公司的400 MHz核磁共振波譜儀上測定.1H-NMR的觀測頻率為400 MHz，13C-NMR的觀測頻率為101 MHz.核磁共振試驗采用5 mm直徑核磁管，一維、二維核磁共振試驗均在控溫下進行.

2 結果與討論

2.1 1H-NMR譜和1H-1HCOSY譜

1H-NMR譜如圖2所示，顯示分子中共有16組質子信號，共21個質子，對應化合物的21個質子，其中δ2.51的質子信號為溶劑DMSO的信號.

圖2 鹽酸帕羅西汀的核磁共振氫譜

1H-1HCOSY譜如圖3所示，顯示δ1.84, 2.10的質子與δ2.83的質子有耦合關系，δ1.84, 2.10的質子與δ2.88, 3.47的質子有耦合關系，δ2.53的質子與δ2.83和δ2.94, 3.34的質子有耦合關系，δ3.50, 3.58的質子與δ2.53的質子有耦合關系，δ6.18的質子與δ6.48和δ6.73的質子有耦合關系，δ7.15的質子與δ7.24的質子有耦合關系，因此可知上述質子分別處于相鄰位置.

圖3 鹽酸帕羅西汀的氫-氫相關譜

2.2 13C-NMR譜和 DEPT 135°譜

13C-NMR如圖4所示，顯示出樣品分子有17組C信號，部分同性碳在同一位置出峰，分子中共含19個碳，對應化合物19個碳原子.DEPT 135°譜如圖5，顯示出5組仲碳，7組叔碳或伯碳，其余7組為季碳.

2.3 綜合解析

首先，將鹽酸帕羅西汀結構式中碳原子標記如圖1.1H-1HCOSY譜中顯示，δ5.92的仲碳質子與其它質子無耦合關系，結合化學位移，確定δ5.92的仲碳質子為H-7.結合HSQC譜(如圖6所示)，可知C7對應δ101.49.HMBC譜(如圖7所示)，顯示季碳δ141.82, 148.32與H-7質子有遠程相關，由此判斷該季碳為C1, 2.

圖6 鹽酸帕羅西汀的HSQC譜

圖7 鹽酸帕羅西汀的HMBC譜

1H-1HCOSY譜中顯示，δ3.50, 3.58的仲碳質子與δ2.53的叔碳質子有耦合關系，結合化學位移，確定δ3.50, 3.58的仲碳質子為H-8，δ2.53的叔碳質子為H-9.結合HSQC譜，可知C8和C9分別對應δ43.82和δ38.75.HMBC譜顯示季碳δ154.13與H-8的質子有遠程相關，由此判斷該季碳為C4.

1H-1HCOSY譜中顯示，δ2.53的叔碳質子與δ2.83的叔碳質子有耦合關系，確定δ2.83的叔碳質子為H-10.結合HSQC譜，可知C10對應δ41.25.HMBC譜顯示季碳δ139.25與H-10的質子有遠程相關，由此判斷該季碳為C14.

1H-1HCOSY譜中顯示，δ1.84, 2.10的仲碳質子與δ2.83的叔碳質子有耦合關系，則δ1.84, 2.10的仲碳質子為H-11.結合HSQC譜，可知C11對應δ30.28.

1H-1HCOSY譜中顯示，δ1.84, 2.10的仲碳質子與δ2.88, 3.47的仲碳質子有耦合關系，則δ2.88, 3.47的仲碳質子為H-12.結合HSQC譜，可知C12對應δ46.13.

1H-1HCOSY譜中顯示，δ2.53的叔碳質子與δ2.94, 3.34的仲碳質子有耦合關系，則δ2.94, 3.34的仲碳質子為H-13.結合HSQC譜，可知C13對應δ68.45.

1H-1HCOSY譜中顯示，δ6.18的質子與δ6.48和δ6.73的質子有耦合關系，結合化學環(huán)境，由此判斷δ6.18的質子為H-5.結合HSQC譜，可知C5對應δ106.11.HMBC譜顯示叔碳C5與δ6.48的質子有遠程相關，由此判斷該質子為H-3，則δ6.73的質子為H-6.結合HSQC譜，可知C3和C6對應δ98.31和δ108.42.

1H-1HCOSY譜中顯示，δ7.15的質子與δ7.24的質子有耦合關系，兩組質子各含兩個質子，HMBC譜顯示季碳C14與δ7.15的質子有遠程相關，由此判斷δ7.15的質子為H-16, 18，則δ7.24的質子為H-15, 19.結合HSQC譜，可知C16,18對應δ115.83, 116.04，C15,19對應δ129.47, 129.54.

結合上述分析，將剩下的季碳δ161.48歸屬為C17，剩下的質子δ9.49歸屬為NH的質子.至此，對鹽酸帕羅西汀分子中的碳氫進行了全部歸屬.其結果如表1、2所列.

表1 鹽酸帕羅西汀的1H-NMR及1H-1H COSY數(shù)據(jù)

表2 鹽酸帕羅西汀的 13C-NMR、DEPT 135o、HSQC、HMBC數(shù)據(jù)

3 結論

運用一維和二維核磁共振技術，對鹽酸帕羅西汀分子中21個氫原子和19個碳原子進行了合理的歸屬，這對于鹽酸帕羅西汀原料藥的進一步開發(fā)應用以及合成過程中有關物質的鑒定具有重要意義.