急性粒單核細(xì)胞性白血病誘導(dǎo)化療期間發(fā)生急性細(xì)胞溶解性肺病1例

應(yīng)雙偉，呂秀燕，邵燕萍，王淵文

臺(tái)州醫(yī)院 血液腫瘤內(nèi)科，浙江 臺(tái)州 317000

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）誘導(dǎo)化療期間肺部并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)16.8%～33%，相關(guān)病死率達(dá)25.1%～38.3%[1-2]，其中急性細(xì)胞溶解性肺?。╝cute lysis pneumopathy,ALP）是一種較為少見但十分兇險(xiǎn)的類型，典型表現(xiàn)為呼吸窘迫、發(fā)熱伴快速的腫瘤溶解[3]，如早期不能準(zhǔn)確識(shí)別，病死率極高。不同AML亞型的發(fā)生率存在差異，在非M3的AML中，以單核細(xì)胞分化來源亞型發(fā)生率高，其中又以M4Eo亞型（acute myelomonocytic leukaemia with abnormal eosinophils）最為多見[3]?，F(xiàn)將臺(tái)州醫(yī)院血液腫瘤內(nèi)科收治的1例M4Eo誘導(dǎo)化療期間并發(fā)ALP的診治經(jīng)過報(bào)告如下，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以供同行參考。

1 病例資料

患者，男，42歲，因“牙齦出血半個(gè)月，解黑便5 d”于2021年5月21日入院。查體：體溫38.8 ℃，皮膚散在瘀斑，胸骨輕壓痛，心肺聽診陰性，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)92.2×109/L，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)9.2×109/L， 嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.94×109/L，血紅蛋白66 g/L， 血小板計(jì)數(shù)12×109/L，異常細(xì)胞15%；超敏C反應(yīng)蛋白40.8 mg/L；乳酸脫氫酶641 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶53 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶43 U/L，肌酐88 μmol/L；凝血酶原時(shí)間17.0 s，活化部分凝血酶時(shí)間55 s，纖維蛋白原3.79 g/L，D-二聚體 1.74 mg/L，尿糞常規(guī)陰性。肺部CT（見圖1A）、心臟B超未見明顯異常。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：骨髓增生明顯活躍，原幼粒、原幼單比例增高，伴嗜酸性粒細(xì)胞增高，提示急性粒-單核細(xì)胞白血病（形態(tài)不除外AML-M4Eo）。骨髓免疫分型：CD34+，CD38+，HLA-DRdim+，CD117+，CD33+，CD13+，CD5dim+，CD64dim+，CD45dim+，MPOdim+，CD16-，CD11b-，CD14-，髓系原始細(xì)胞占47.98%；染色體：47，XY，inv（16）（p13q22），+22[20]；基因檢測(cè)示FLT3-ITD基因突變比例為0.93；CBFB-MYH11融合基因?yàn)锳型陽性。診斷：急性粒單核細(xì)胞白血病（FAB分類M4Eo亞型，WHO分類inv（16）（p13q22）；CBFB-MYH11，F(xiàn)LT3-ITDhigh）。

入院后即予羥基脲1 g每天3次降白細(xì)胞，亞胺培南西司他汀抗感染，輔以止血、抑酸、水化、堿化治療，白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸下降，無腫瘤溶解綜合征表現(xiàn)。入院第4天起體溫趨于正常，無胸悶氣促，兩肺聽診陰性。入院第6天（即化療首日，定義為Day 0），予IA方案：去甲氧柔紅霉素（IDA）10 mg d1， 20 mg d3、d5，阿糖胞苷（Ara-C）85 mg q 12 h d1-7化療。Day 0的16:00即出現(xiàn)高熱，體溫39.0 ℃，予布洛芬退熱，體溫退至38.2 ℃，19:00出現(xiàn)胸悶氣促，復(fù)測(cè)體溫39.4 ℃，指氧飽和度90%（3 L/min 吸氧下）；血?dú)夥治鍪荆簆H 7.47，二氧化碳分壓31 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分壓75 mmHg，鉀離子3.97 mmol/L，氧合指數(shù)227 mmHg，乳酸 0.8 mmol/L；腦鈉肽73 pg/mL，肌鈣蛋白I 0.01 ng/mL，D-二聚體4.28 mg/L；床邊胸片提示兩肺滲出性病變；B超提示心臟未見明顯超聲異常，兩側(cè)胸腔少量積液。

結(jié)合患者白細(xì)胞短期迅速下降（見表1），存在腫瘤快速溶解，兩肺滲出性改變，以及M4Eo這個(gè)特殊類型，診斷首先考慮ALP。遂于Day 0當(dāng)天停后續(xù)化療，予甲潑尼龍針40 mg q 12 h，輔以利尿，同時(shí)聯(lián)合替考拉寧針、伏立康唑針抗感染，為進(jìn)一步明確肺部影像，于發(fā)生ALP次日，即Day 1完善肺部CT檢查，提示兩肺彌漫性病變（見圖1B）。Day 2開始體溫持續(xù)正常，無胸悶氣促。結(jié)核抗體、EBV抗體、TORCH系列、GM試驗(yàn)、G試驗(yàn)、痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)后續(xù)結(jié)果回報(bào)為陰性。分別于Day 4和Day 8復(fù)查肺部CT（見圖1C和圖1D）提示明顯吸收。

表1 治療過程中血常規(guī)及CRP變化

圖1 ALP發(fā)生前后肺部CT表現(xiàn)

2 討論

白血病肺部浸潤(rùn)并不少見，目前無統(tǒng)一診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，AZOULAY[4]把白血病性肺浸潤(rùn)分為白細(xì)胞淤滯、肺白血病浸潤(rùn)（pulmonary leukemic infiltration, PLI）、ALP三種類型（見表2），三者可在同一病患中共存或相繼出現(xiàn)，其中以ALP最為兇險(xiǎn)。AML中高白細(xì)胞白血?。窗准?xì)胞計(jì)數(shù)＞100×109/L）的發(fā)生率為5%～13%，以AML-M4Eo、M5a、AML-M3v亞型多見，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50×109/L 時(shí)，即可伴隨明顯的高黏滯血癥[5]。本例異常升高的白細(xì)胞水平符合AML-M4Eo亞型和FLT3-ITD突變的特征，后者可導(dǎo)致酪氨酸激酶持續(xù)激活，使得細(xì)胞非配體依賴的異常增殖，往往伴隨外周血高白細(xì) 胞[5]。目前未見文獻(xiàn)報(bào)道FLT3-ITD突變與ALP之間的直接相關(guān)性，但其為高白細(xì)胞血癥提供了一個(gè)分子基礎(chǔ)，而高白細(xì)胞血癥會(huì)增加ALP的發(fā)生率，因此兩者存在一定的間接關(guān)系。此外，該患者存在的染色體+22改變，有學(xué)者認(rèn)為其主要意義在于具有潛在的診斷inv（16）AML的價(jià)值[6]。

表2 白血病肺浸潤(rùn)的表現(xiàn)

AML早期（2周內(nèi)）出現(xiàn)的彌漫性肺部損傷，多為非感染性因素，包括PLI、肺出血、肺水腫、分化綜合征、輸血相關(guān)急性肺損傷等，其中PLI并不少 見[7]。本例患者治療前高白細(xì)胞期的肺部CT并未提示異常，但在理論上，其肺微血管腔已聚集大量白血病細(xì)胞，處于“肺白細(xì)胞淤滯”狀態(tài)。在化療當(dāng)天出現(xiàn)白細(xì)胞的急劇下降，出現(xiàn)肺部臨床表現(xiàn)時(shí)，心臟B超和腦鈉肽無明顯異常，排除充血性心力衰竭性肺水腫；阿糖胞苷導(dǎo)致的肺損傷多為中大劑量，本例僅用85 mg的小劑量，不考慮阿糖胞苷相關(guān)肺損傷[8]；前期多次輸注紅細(xì)胞及血小板，均無輸血反應(yīng)，且當(dāng)天發(fā)病前并未輸血，血紅蛋白未見明顯下降，無咯血癥狀，因此，輸血相關(guān)性肺損傷以及彌漫性肺出血亦不考慮，最終考慮ALP，后續(xù)治療后快速改善和病原學(xué)的陰性結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了ALP。白血病肺浸潤(rùn)性損傷的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前較為認(rèn)同的是血流動(dòng)力學(xué)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷理論，前者認(rèn)為高白細(xì)胞阻塞微循環(huán)[9]，后者認(rèn)為白血病細(xì)胞表達(dá)的黏附受體、分泌的細(xì)胞因子[10]以及裂解后釋放細(xì)胞酶成分[11]，共同介導(dǎo)了白血病細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和損傷。

ALP的發(fā)生主要基于內(nèi)皮損傷理論。大量的白血病細(xì)胞短期裂解，導(dǎo)致急性腫瘤溶解綜合征（acute tumor lysis syndrome, ATLS）和全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），部分患者出現(xiàn)ALP表現(xiàn)。既往的文獻(xiàn)報(bào)道提示單核來源的AML亞型更易出現(xiàn)ALP，尤其以M4Eo多見。HIJIYA等[3]回顧155例初治非M3的AML（其中M4型21例，M4Eo型7例，M5型35例），5例（2例M5，3例M4Eo；初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為4.1×109/L、 272×109/L，31×109/L、74×109/L、173×109/L）在治療1周內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重SIRS伴隨3/4級(jí)非感染性肺損傷，可以看出單核細(xì)胞分化來源的AML發(fā)生ALP風(fēng)險(xiǎn)更大，同時(shí)高白細(xì)胞并非必要條件，筆者認(rèn)為可能與單核細(xì)胞分化亞型具有更顯著的腫瘤溶解和更高的TNF-α表達(dá)相關(guān)。DOMBRET等[12]報(bào)道2例M4Eo患者在開始化療1～3 d后發(fā)生ATLS和急性呼吸衰竭。LESTER等[13]也報(bào)道了2例高白細(xì)胞M4Eo患者在接受常規(guī)化療和全反式維甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）后的24 h內(nèi)出現(xiàn)白細(xì)胞急劇下降伴高熱，進(jìn)而出現(xiàn)急性呼吸衰竭，胸片提示兩肺彌漫性浸潤(rùn)表現(xiàn)。雖然作者將這一事件與ATRA聯(lián)系起來，HIJIYA等[3]認(rèn)為其很可能歸結(jié)于快速腫瘤溶解導(dǎo)致的ALP。本例患者作為1例高白細(xì)胞的M4Eo，在IA方案化療后，在快速的白血病細(xì)胞下降中出現(xiàn)呼吸窘迫、發(fā)熱，肺部CT提示彌漫性的肺部浸潤(rùn)表現(xiàn)，跟上述文獻(xiàn)報(bào)道相符。在上述HIJIYA等[3]的報(bào)道中，高達(dá)42.9%（3/7）的M4Eo發(fā)生了ALP。PEREZZINCER等[14]回顧24例M4患者，發(fā)現(xiàn)M4Eo患者的肺部并發(fā)癥發(fā)生率均增加。ALP為何青睞M4Eo這個(gè)亞型？SEFTEL等[15]發(fā)現(xiàn)inv（16）（M4Eo的一個(gè)獨(dú)特特征）是AML患者發(fā)生腫瘤溶解綜合征的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，具體機(jī)制不詳。有學(xué)者[12]認(rèn)為M4Eo患者化療后細(xì)胞溶解釋放的嗜酸性粒細(xì)胞成分可能是增加了M4Eo發(fā)生ALP的風(fēng)險(xiǎn)。

基于ALP的發(fā)病機(jī)制，防治措施主要是減瘤和控制炎癥反應(yīng)，但包括本例在內(nèi)的不少患者即使做了羥基脲減瘤處理和部分無高白細(xì)胞血癥的患者在治療后[3]仍發(fā)生了ALP，因此控制治療過程中的炎癥反應(yīng)是防止ALP發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。對(duì)于M3亞型而言，地塞米松在ATRA治療相關(guān)肺損傷中的防治非常有效[16]，而在非M3亞型中循證依據(jù)有限。AZOULAY等[17]報(bào)道，在20例早期合并非感染性呼吸衰竭而入住監(jiān)護(hù)室的M5亞型患者，給予地塞米松10 mg q 6 h直到中性粒細(xì)胞減少，對(duì)照既往20例未使用地塞米松患者，結(jié)果顯示地塞米松治療組的病死率顯著降低（20%vs.50%，P=0.04），同時(shí)存在較低的肺功能惡化比例（50%vs.80%，P=0.07），且不增加感染率，因此作者認(rèn)為地塞米松不僅可以限制肺白細(xì)胞淤滯和白血病浸潤(rùn)，而且還可以預(yù)防ALP的發(fā)生。本例患者雖并未使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防，但是當(dāng)出現(xiàn)ALP時(shí)，及時(shí)給予甲潑尼龍治療，使其肺部征象得到迅速改善。

綜上所述，ALP在臨床上相對(duì)少見，但發(fā)病兇險(xiǎn)，特別是高白細(xì)胞AML、單核細(xì)胞來源，尤其M4Eo亞型，不管是否存在高白細(xì)胞，在早期治療過程中如出現(xiàn)呼吸窘迫表現(xiàn)，需高度警惕ALP，前期減瘤以及糖皮質(zhì)激素干預(yù)有助于ALP的防治。