去氨加壓素對單癥狀遺尿癥患兒癥狀及睡眠質(zhì)量影響

呂 磊 王一鶴 胡繪杰 趙 瑩 劉二鵬 張艷平 蒲青崧 楊興歡 汲鳳平 文建國

1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院 河南省小兒尿動力國際聯(lián)合實驗室（河南鄭州 450052）；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院三全學院（河南新鄉(xiāng) 453513）；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學院護理學院（河南新鄉(xiāng) 453004）

遺尿癥（nocturnal enuresis，NE）通常被稱為尿床，兒童遺尿癥診斷和治療中國專家共識推薦使用國際疾病分類（ICD-10）把NE定義為：5～6歲兒童每月至少有2次夜間睡眠中不自主漏尿癥狀，≥7歲兒童每月至少尿床1次，且連續(xù)3個月以上[1]。NE是兒科常見病，據(jù)統(tǒng)計5～12歲兒童原發(fā)性遺尿總體患病率為6.4%，其中單癥狀遺尿癥（monosymptomatic nocturnal enuresis，MNE）總體患病率為4.6%[2]。其發(fā)病機制較為復雜，主要病因包括高覺醒閾值、夜間多尿和夜間逼尿肌過度活動等。去氨加壓素（desmopressin，DDAVP）是MNE治療首選藥物[3-4]，但其對兒童夜間睡眠影響的研究國內(nèi)尚未見報道。本研究旨在探討DDAVP治療MNE以及改善患兒睡眠質(zhì)量的效果，為DDAVP在臨床上的使用提供更多參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018—2020年在鄭州大學第一附屬醫(yī)院門診就診的69例MNE 患兒進行為期12 周的DDAVP治療隨訪研究。研究對象納入標準：①年齡6～12歲；②每周尿床次數(shù)＞2次。排除標準：①有便秘和大便失禁；②白天癥狀如尿急、尿頻或尿失禁；③泌尿系感染或有反復感染病史；④伴有可能會影響本研究評估內(nèi)容的疾病，如記憶力差，臨床或?qū)嶒炇覚z查發(fā)現(xiàn)異常；⑤泌尿系統(tǒng)神經(jīng)相關(guān)疾病或泌尿系統(tǒng)解剖畸形；⑥有泌尿系統(tǒng)手術(shù)史；⑦目前或既往進行過系統(tǒng)的治療，使用過遺尿警鈴、DDAVP 或抗膽堿能藥物；⑧正在使用其他藥物；⑨患有其他可能繼發(fā)遺尿的疾病，如糖尿病、尿崩癥以及脊髓栓系、脊柱裂、腦膜炎等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

患兒12 周治療結(jié)束后根據(jù)遺尿夜晚數(shù)減少情況分組，第12 周較治療前1 周（基線），如遺尿夜晚數(shù)減少≥50%為改善組，＜50%則為無改善組[5]。

患兒父母簽署知情同意書，可隨時退出研究。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（No.2017-KY-18）。

1.2 方法

1.2.1 首次就診 首次就診時詳細評估患兒的個人基本情況、病史和體格檢查。開始DDAVP治療前進行1周（基線）的基本情況評估，包括1周夜間排尿、睡眠情況及4 d的24 h排尿日記，1周后進行門診或電話隨訪記錄結(jié)果，然后開始12周的DDAVP治療。首次就診時便告知使用DDAVP 的注意事項，初始劑量為0.2 mg睡前口服，服藥前1小時及服藥后8小時禁水等，建議家長將患兒晚飯后至睡前液體攝入量控制在200 mL以內(nèi)，直至第2天清晨[6]。

1.2.2 第2～4次就診 分別于治療第4、8、12周結(jié)束時進行第2、3、4次就診，每次就診時詢問治療效果和不良反應，并根據(jù)尿床夜晚數(shù)是否減少調(diào)整用藥劑量。第12 周治療結(jié)束，患兒家庭會收到相關(guān)結(jié)果和之后的治療方案，并可以咨詢相關(guān)任何問題。

1.2.3 評價指標 每周遺尿夜晚數(shù)：指1周有遺尿發(fā)生的夜晚數(shù)，通過隨訪1周的夜間排尿日記獲得。遺尿發(fā)生時間：指患兒入睡到發(fā)生第1 次遺尿的時間間隔，通過計算1 周發(fā)生遺尿夜晚的平均遺尿發(fā)生時間獲得。睡眠時間：分為平時睡眠時間和周末睡眠時間，通過記錄1周每天的入睡和晨起時間，計算平時和周末平均1 天的睡眠時間。兒童睡眠習慣問卷（Children’s Sleep Habits Questionnaire，CSHQ）評分[7]：由專業(yè)調(diào)查員通過適用于4～12歲兒童的中文版CSHQ 評估1 周的睡眠質(zhì)量。除了CSHQ 總分外還有以下8個層面的得分：①就寢習慣；②入睡潛伏期；③睡眠持續(xù)時間；④睡眠焦慮；⑤夜醒；⑥異態(tài)睡眠；⑦睡眠呼吸障礙；⑧白天嗜睡。CSHQ得分越高表明睡眠問題越嚴重。

1.2.4 結(jié)局指標 ①對所有患兒療效進行分析，主要結(jié)局指標為第12周遺尿夜晚數(shù)和CSHQ總分；次要結(jié)局指標為第8 周遺尿夜晚數(shù)和CSHQ 總分，第12周遺尿發(fā)生時間、睡眠時間。②分組進行分析，主要結(jié)局指標為第12周CSHQ總分；次要結(jié)局指標為第8周CSHQ總分，第12周遺尿發(fā)生時間、睡眠時間及CSHQ各層面得分。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

基線入組的69例MNE 患兒中，7例中途退出隨訪，包括5例因療效不明顯患兒家長主動退出隨訪以及2例失去聯(lián)系的患兒，最終62例（89.9%）患兒資料納入分析，男34例、女28例，平均年齡為（8.77±1.94）歲。

DDAVP 治療的MNE 患兒基線、第4 周、第8周、第12 周的遺尿夜晚數(shù)、CSHQ 總分、遺尿發(fā)生時間、平時及周末睡眠時間差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），第12周遺尿夜晚數(shù)和CSHQ總分較基線值明顯下降，遺尿發(fā)生時間、平時及周末睡眠時間較基線值明顯延長，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 患兒治療前后遺尿和睡眠質(zhì)量變化

2.2 改善組與無改善組遺尿與睡眠質(zhì)量比較

22例（35.5%）患兒治療12周后每周遺尿夜晚數(shù)沒有明顯改善（無改善組），改善組40例，兩組患兒的年齡、性別比、基線時的每周遺尿夜晚數(shù)、遺尿發(fā)生時間、每日睡眠時間以及CSHQ 總分的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

與無改善組相比，第8 周、第12 周改善組的CSHQ總分較低，遺尿發(fā)生時間、平時和周末睡眠時間均明顯延長，每周遺尿夜晚數(shù)減少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 患兒遺尿及睡眠質(zhì)量比較

從CSHQ 8 個層面得分來看，改善組在就寢習慣、入睡潛伏期、睡眠持續(xù)時間、睡眠焦慮、夜醒、異態(tài)睡眠及白天嗜睡層面的得分差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），無改善組僅在睡眠持續(xù)時間層面的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 患兒CSHQ 8個層面得分變化

3 討論

兒童MNE 在年齡增長后多能自愈，但NE 癥狀的延遲改善或持續(xù)到成年，給患者及其家庭帶來了極大的經(jīng)濟和心理壓力[8]。NE兒童相比正常兒童更容易產(chǎn)生睡眠障礙[9]，更有可能存在睡眠問題，如睡眠持續(xù)障礙、夜間覺醒、睡眠焦慮、睡眠呼吸障礙等，而且白天更易嗜睡[10]。DDAVP 是精氨酸抗利尿激素的合成類似物，它作用于腎臟對水的再吸收，產(chǎn)生更濃的、更少的尿液，是國內(nèi)外推薦的治療MNE 的一線藥物[1,3,8]，并在國內(nèi)被廣泛應用，但缺乏其對睡眠影響的研究。DDAVP是否能在改善遺尿癥狀的同時提高MNE患兒的睡眠質(zhì)量值得探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，MNE 患兒在接受DDAVP 治療12周后整體遺尿癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但仍有22例（35.5%）患兒在治療12周后癥狀并沒有明顯改善，這可能是因為這部分患兒存在其他可能發(fā)生遺尿的病理過程，如近年有研究顯示NE患兒腎臟濾過晝夜節(jié)律可能存在紊亂[11]，也有部分患兒白天膀胱容量正常但夜間膀胱儲尿功能下降[12]，還有很多家長反映孩子即使尿床了也很難喚醒。提示DDAVP 并不是對所有MNE患兒都有明顯的療效，在臨床診療中要注意患兒是否對DDAVP 有最佳的獲益[13-14]，除了評估

患兒遺尿頻率改變外，對夜間睡眠質(zhì)量的評估也至關(guān)重要。

國內(nèi)外文獻報道，DDAVP在治療成人遺尿和延長睡眠時間方面均顯示出良好的臨床療效[15]，但是否影響兒童的睡眠仍有爭議[16]。盡管NE 患兒和健康兒童的睡眠階段分布似乎相似，但最近的研究表明他們的睡眠微觀結(jié)構(gòu)存在差異[17]。MNE患兒實際上經(jīng)歷了高度的睡眠碎片化，這種睡眠碎片化與睡眠中皮層覺醒的增加和周期性肢體運動有關(guān)[18]。相關(guān)研究顯示患兒經(jīng)過DDAVP 治療后睡眠期間周期性肢體運動明顯減少，神經(jīng)心理功能在幾個方面也得到改善[19]。提示DDAVP可減少MNE患兒夜間睡眠碎片化，減少周期性肢體運動，從而改善睡眠質(zhì)量。有研究認為MNE 患兒的腦干可能是參與NE 覺醒功能的中心，NE患兒對膀胱傳入刺激的感覺運動門控功能不足，而DDAVP 可以通過提高腦干的前脈沖抑制從而加強對膀胱刺激的感覺控制[20]。因此DDAVP 還可通過排尿中樞調(diào)節(jié)膀胱自發(fā)性收縮活動，改善患兒覺醒障礙，使其在夜晚膀胱完全充盈時能夠覺醒。本研究表明DDAVP 對MNE 患兒的睡眠確實有一定的改善作用，這可能與DDAVP 減少患兒夜間睡眠碎片化，加強中樞對膀胱充盈刺激的感覺有關(guān)。

DDAVP可通過減少尿量來延遲膀胱充盈，使患兒在睡眠的最后幾個小時更好地保持或喚醒對膀胱充盈的感覺。相關(guān)研究證實第一次不間斷睡眠時間的長短與睡眠質(zhì)量和持續(xù)時間有關(guān)[21]，而NE 通常發(fā)生在夜間早期，主要發(fā)生在睡眠階段2和“深度睡眠”中[16]，因此夜間早期遺尿發(fā)作對睡眠和生活質(zhì)量的影響可能更加明顯。有研究顯示DDAVP 治療后患兒首次未被打擾的睡眠時間明顯延長[19]。本研究表明在DDAVP 治療過程中患兒入睡后遺尿發(fā)生時間推遲和睡眠時間延長，提示DDAVP可通過推遲遺尿發(fā)生時間，加強睡眠后期對膀胱充盈的感覺來同時改善遺尿和睡眠。

相關(guān)研究在2008 年運用匹茲堡睡眠問卷調(diào)查19例NE 患兒和32 名正常兒童后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)DDAVP治療后MNE 患兒的睡眠質(zhì)量明顯提高，并提出遺尿患兒對尿床的焦慮和恐懼是睡眠質(zhì)量差的重要因素[22]。但該問卷不是針對兒童的專用問卷，而且沒有從多個維度進行分析。多項關(guān)于青少年及兒童的睡眠相關(guān)的研究均運用了CSHQ評估觀察對象的睡眠質(zhì)量[7,10]。本研究從CSHQ 評分8 個層面分析了DDAVP對MNE患兒睡眠的影響及其與遺尿癥狀改善的一致性。遺尿夜晚數(shù)明顯減少的改善組睡眠持續(xù)時間明顯延長，就寢習慣（睡眠規(guī)律）、入睡潛伏期（更易入睡）也有改善，這與相關(guān)研究結(jié)果[19]類似；睡眠焦慮減少，這可能與遺尿癥狀改善后患兒心理狀態(tài)好轉(zhuǎn)有關(guān)；遺尿在入睡后的發(fā)生也明顯推遲，這可能與DDAVP 減少尿量延遲膀胱的充盈有關(guān)；異態(tài)睡眠（尿床、說夢話、肢體動作、磨牙等）及白天嗜睡的情況也有好轉(zhuǎn)，這可能與夜間睡眠質(zhì)量提高，從而改善了神經(jīng)精神狀態(tài)有關(guān)。而遺尿夜晚數(shù)減少不明顯的無改善組在CSHQ 評分8 個層面的睡眠得分差異也不明顯。因此，DDAVP療效顯著的患兒睡眠質(zhì)量相對也有一定的改善，而療效不佳的患兒可能需要在診療過程中對其睡眠情況多予以關(guān)注。

本研究的不足之處是病例相對較少，觀察指標為問卷調(diào)查患兒照護者的記錄所得，存在一定的調(diào)查偏倚等。今后將進一步擴大樣本量，或聯(lián)合新的更加全面的睡眠評估手段等進行深入研究。

綜上，遺尿是一種復雜的疾病，DDAVP 作為臨床常用的治療MNE的藥物，在改善患兒的遺尿癥狀的同時可提高睡眠質(zhì)量。國內(nèi)對于MNE 患兒接受治療后的睡眠質(zhì)量和睡眠結(jié)構(gòu)等變化的研究還比較少，本研究有望加強臨床醫(yī)師對使用DDAVP 治療NE 患兒后睡眠情況的關(guān)注，并在NE 的病理生理方面進行睡眠相關(guān)的深入研究。