兒童肉芽腫性口周皮炎6例臨床療效分析

楊怡君 張 珍 王雨蒙 李 明 姚志榮

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所（上海 200092）

肉芽腫性口周皮炎（granulomatous periorificial dermatitis，GPD）是一種不明原因的、罕見的自限性皮疹，多發(fā)生于成年女性和青春期前兒童，發(fā)生于兒童的GPD 也被稱為兒童肉芽腫性口周皮炎（childhood granulomatous periorificial dermatitis，CGPD）。CGPD目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般結(jié)合臨床表現(xiàn)和病理檢查，經(jīng)過鑒別診斷后確診。臨床上表現(xiàn)為口周、鼻周和眼周獨(dú)立或融合的黃紅色丘疹結(jié)節(jié)[1]，面部以外的區(qū)域如外陰、頸部、軀干和手腕伸側(cè)受累也有報(bào)道[2]。局部使用糖皮質(zhì)激素以及激素停藥是常見的誘發(fā)和加重因素[3]。該病病理表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞和多核巨細(xì)胞浸潤的毛囊周圍肉芽腫性炎癥，通常不伴有干酪樣壞死，分枝桿菌和真菌的特殊染色和培養(yǎng)皆為陰性[4]。另外需要與顏面播散性粟粒性狼瘡（lupus miliaris disseminatus faciei，LMDF）、結(jié)節(jié)病等相鑒別[4]。需要注意的是，患兒和家長拒絕組織活檢的情況并不少見，臨床醫(yī)師往往不得不僅憑臨床特征進(jìn)行鑒別和診斷。

目前對于CGPD 沒有明確的治療方案。既往報(bào)道口服四環(huán)素對GPD有明確療效，但因其不良反應(yīng)故對兒童慎用，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素和克拉霉素可以安全用于兒童，但目前尚無基于病例系列的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對CGPD 的療效研究。本文報(bào)告6例確診CGPD 的患兒單獨(dú)口服克拉霉素后治療成功的病例并對既往報(bào)道的CGPD 治療進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

回顧收集2018年12月至2021年3月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科確診為CGPD 的6例患兒的臨床資料，包括基本信息、病史、臨床癥狀、體格檢查、治療及預(yù)后等情況。

例1，男，2 歲。因口周紅斑丘疹3 月余就診。患兒于就診前3個月無明顯誘因出現(xiàn)口周紅斑丘疹膿皰，逐漸增多。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診先后予外用抗真菌藥物（聯(lián)苯芐唑乳膏）、抗病毒藥物（阿昔洛韋凝膠）、糖皮質(zhì)激素（丁酸氫化可的松乳膏、曲安奈德益康唑乳膏）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司軟膏）治療后皮疹持續(xù)加重，遂來本院就診。查體示口周、鼻周紅斑基礎(chǔ)上粟粒大小丘疹，融合成片，表面少許膿皰、鱗屑（圖1A）。診斷為兒童肉芽腫性口周皮炎，予克拉霉素125mg，qd口服治療，治療2個月后皮損明顯好轉(zhuǎn)，4個月后皮損完全消退，僅口周遺留針尖大小凹陷性瘢痕（圖1B）。

圖1 例1、2 治療前后比較

例2，女，5歲。因口周、鼻周及眼周丘疹膿皰9月余就診?；純壕驮\前9 個月無明顯誘因出現(xiàn)口周鼻周和眼周的丘疹膿皰，不伴痛癢。本院查體示口周眼周粟粒大小的丘疹膿皰（圖1C），兩側(cè)外陰各見1米粒大小丘疹膿皰，無明顯鱗屑糜爛。診斷為兒童肉芽腫性口周皮炎，予克拉霉素125 mg，qd口服治療，治療4個月后口周及外陰皮損完全消退，口周遺留針尖大小凹陷性瘢痕（圖1D）。

例3，女，5 歲。因口周紅斑丘疹4 月余就診?；純河诰驮\前4月無明顯誘因下出現(xiàn)口周鼻周的紅斑丘疹膿皰，逐漸融合成片。本院查體示口周多發(fā)紅褐色粟粒大小丘疹，部分融合（圖2A）。診斷為兒童肉芽腫性口周皮炎，予以克拉霉素125 mg，qd口服治療，2個月后皮疹縮小，3個月后皮損基本消退，愈后無明顯瘢痕形成（圖2B）。

例4，女，5 歲。因口周紅斑丘疹3 月余就診。患兒于就診前3月無明顯誘因下出現(xiàn)口周鼻周的紅色丘疹，逐漸融合。查體示口周眼周多發(fā)粟粒大小丘疹，部分融合（圖2C）。診斷為兒童肉芽腫性口周皮炎，予克拉霉素125 mg，qd口服治療2個月后皮疹明顯好轉(zhuǎn)（圖2D）。患兒于治療2個月后失訪。

例5，女，5 歲。因口周紅斑丘疹4 月余就診?；純河诰驮\前4月無明顯誘因下出現(xiàn)口周鼻周的紅斑丘疹膿皰，逐漸增多。外院分別予外用糖皮質(zhì)激素軟膏、他克莫司軟膏、復(fù)方硝酸益康唑乳膏和莫匹羅星軟膏等治療，皮疹仍逐漸加重，遂來本院就診。皮膚科查體示口周鼻周多發(fā)孤立的紅黃色粟粒大小丘疹（圖2E）。診斷為兒童肉芽腫性口周皮炎，予克拉霉素125 mg，qd口服治療，2個月后丘疹變平，僅留細(xì)小膿皰，4個月后皮疹完全消退，愈后無明顯瘢痕形成（圖2F）。

圖2 例3、4、5 治療前后比較

例6，男，4歲。因口周頸部丘疹膿皰10月余就診?；純河诰驮\前10個月無明顯誘因下出現(xiàn)口周的紅斑丘疹，無明顯瘙癢及疼痛，后皮疹逐漸擴(kuò)展至眼周及頸部。頸部皮損組織病理學(xué)檢查示以淋巴細(xì)胞和多核巨細(xì)胞為主的毛囊周圍肉芽腫性炎癥。診斷為兒童肉芽腫性口周皮炎，予克拉霉素125 mgqd，口服治療，2個月后面部皮疹明顯好轉(zhuǎn)，丘疹較前變平。8個月后皮疹完全消退，但口周遺留針尖大小凹陷性瘢痕，頸部遺留條索狀瘢痕。該患兒的詳細(xì)臨床資料已發(fā)表[5]。

2 討論

查閱文獻(xiàn)既往報(bào)道的11例患兒中[1-2,4-10]，男性8例、女性 3例，中位年齡8.0（5.0～10.0）歲，中位病程4.0（1.5～8.5）月。臨床表現(xiàn)為孤立或融合的紅斑丘疹膿皰，無明顯破潰，無明顯瘙癢及疼痛。所有患兒就診均累及口周和鼻周，8例累及眼周，2例累及臉頰、鼻子和額頭，2例累及軀干四肢，1例累及頸部，1例累及外陰，1例累及頭皮。治療方面，3例僅使用外用藥物，包括他克莫司軟膏、甲硝唑乳膏、紅霉素軟膏、克林霉素凝膠或過氧化苯甲酰凝膠；2例口服紅霉素治療；1例口服克拉霉素治療；5例聯(lián)合使用外用藥（他克莫司乳膏、紅霉素乳膏、甲硝唑凝膠等）和口服抗生素（紅霉素、阿奇霉素等）治療。預(yù)后方面，7例隨訪至皮損清除，皮損清除中位時間為9.0（3.5～18.0）周；2例隨訪至皮損明顯好轉(zhuǎn)，皮損好轉(zhuǎn)時間分別為6周和18周；另有2例停藥后復(fù)發(fā)。愈后瘢痕遺留方面，2例患兒愈后遺留瘢痕，4例未遺留明顯瘢痕。

CGPD于1970年由 Gianotti 首次報(bào)道，被認(rèn)為是口周皮炎（periorificial dermatitis，PD）的一種特殊亞型[11]，也有學(xué)者認(rèn)為CGPD是肉芽腫性玫瑰痤瘡（granulomatous rosacea，GR）的一種特殊類型[7]。以往CGPD 病例報(bào)道大多數(shù)來自于非洲裔兒童，近年來隨著對該疾病的認(rèn)知深入，CGPD 在亞洲患兒中的報(bào)道逐漸增多[7,12]。但由于命名尚不清楚，國內(nèi)對于CGPD的報(bào)道較少。

目前CGPD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為，CGPD的形成是皮膚對過敏原和刺激物（如泡泡糖、甲醛、化妝品和防腐劑等）產(chǎn)生了過度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致毛囊壁的局灶型破壞和毛囊內(nèi)容物的釋放，形成毛囊周圍肉芽腫性炎癥[8]。外用強(qiáng)效激素，尤其是氟化類固醇是該病的常見誘發(fā)因素[13]。最近有報(bào)道稱生長激素治療可能也與CGPD有關(guān)[14]。

CGPD 是一種良性自限性疾病，一般不伴有系統(tǒng)性癥狀，偶爾伴瞼緣炎或結(jié)膜炎[2]。CGPD通常在發(fā)病后數(shù)月至 3 年內(nèi)自行消退，愈后可遺留瘢痕，積極治療可加速皮疹消退[2]。但CGPD 目前尚缺乏統(tǒng)一的治療方案?？偨Y(jié)既往有關(guān)＜12歲CGPD病例的治療及療效報(bào)道發(fā)現(xiàn)，＜12 歲CGPD 的治療主要包括口服大環(huán)內(nèi)酯類或四環(huán)素類抗生素，外用他克莫司軟膏、紅霉素軟膏等。但目前有關(guān)CGPD 的治療多局限于病例報(bào)告，多數(shù)病例報(bào)告中的治療方案為口服聯(lián)合外用藥物治療，無法確定單一藥物的療效。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了單用他克莫司軟膏治療CGPD 有效[4]。但在其安全性方面，有報(bào)道2例外用他克莫司軟膏可能會誘發(fā)或加重玫瑰痤瘡[8,12]。因此，外用他克莫司軟膏的臨床應(yīng)用尚需謹(jǐn)慎。四環(huán)素對成人肉芽腫性口周皮炎有很好的療效，但＜12歲兒童禁忌使用四環(huán)素。相較于四環(huán)素類抗生素，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素可安全用于＜12歲兒童。既往報(bào)道中單用紅霉素口服治療2例CGPD患者，均有顯著療效，但其中1例停藥后復(fù)發(fā)[2,6]。

克拉霉素也是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其口服治療作為系統(tǒng)性用藥，相較于外用藥，更有利于治療形成深部肉芽腫的CGPD。本研究中6例CGPD患兒單用克拉霉素口服治療后，大部分于治療2 個月左右皮損明顯好轉(zhuǎn)，治療4個月左右皮損基本清除，停藥后均沒有復(fù)發(fā)，隨訪過程中沒有出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)提示口服克拉霉素治療CGPD的效果與紅霉素相當(dāng)，甚至優(yōu)于紅霉素。此外，結(jié)合本文和既往文獻(xiàn)中病例報(bào)道的結(jié)果顯示，外用藥物聯(lián)合口服抗生素治療，皮損清除中位時間為6.5（3.8～9.0）周，較單用抗生素的療程[中位時間18.0（15.0～23.0）周]大大縮短。然而，聯(lián)合外用藥物是否能在口服克拉霉素的基礎(chǔ)上加快皮疹的消退，還需進(jìn)一步研究。

CGPD治愈后可能遺留針尖大小凹陷性瘢痕[2]。回顧文獻(xiàn)及本文報(bào)道的病例，6例無瘢痕殘留，其中位病程為2.0（1.3～3.5）月。相比之下，4例愈后遺留瘢痕病例的中位病程為6.5（3.8～9.3）月。提示CGPD 病程延長可能會增加遺留瘢痕的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床中應(yīng)綜合考慮，必要時應(yīng)進(jìn)行積極干預(yù)治療，避免遷延不愈導(dǎo)致瘢痕形成。

綜上，目前CGPD 沒有統(tǒng)一的治療方案。本研究報(bào)道了口服克拉霉素作為單一療法治療6例CGPD 患兒的臨床療效分析，結(jié)果顯示克拉霉素治療CGPD可能安全有效。因此，口服克拉霉素可能作為CGPD 的治療選擇之一在臨床中使用，未來還需要前瞻性隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。