兒童抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G 抗體相關(guān)疾病急性期視覺誘發(fā)電位特點(diǎn)分析

陳金曉 孫 靜 楊文民 王小月 王 昕 楊 健

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（北京 100020）

近年來在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾?。╟entral nervous system idiopathic inflammatory demyelinating diseases，CNS-IIDDs）患者中，血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）免疫球蛋白G（MOG-IgG）抗體的檢出率較高，且兒童多于成人[1-2]，引起了越來越多研究者尤其是兒科醫(yī)師的關(guān)注。2018年國(guó)際上提出的《MOG 腦脊髓炎診斷和抗體檢測(cè)專家共識(shí)》[3]以及2020年國(guó)內(nèi)發(fā)布的《抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白 G 抗體相關(guān)疾病診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》[4]中，均建議將MOG-IgG抗體相關(guān)疾?。∕OG-IgG associated disorders，MOGAD）視為一種獨(dú)立的疾病譜。

MOG位于髓鞘的最外層，容易成為自身免疫炎癥反應(yīng)的靶點(diǎn)，從而出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。目前研究發(fā)現(xiàn)MOGAD 的視覺損害較為突出[1]。①視力下降是本病最常見的臨床癥狀；②本病的臨床表型具有年齡依賴性，幼兒傾向于急性播散性腦脊髓炎，而年長(zhǎng)兒童及成年患者以視神經(jīng)炎、視神經(jīng)脊髓炎多見[5-7]；③超過半數(shù)的MOGAD 患者會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)，無論以何種臨床表型起病，復(fù)發(fā)的最常見表型為視神經(jīng)炎[1,8]。但由于兒童表達(dá)能力差、患兒存在意識(shí)障礙而難以表述視力下降等原因，需要借助客觀的檢測(cè)方法來評(píng)估MOGAD 患兒的視神經(jīng)受累情況。視覺誘發(fā)電位（visual evoked potentials，VEP）是由視網(wǎng)膜對(duì)視覺刺激產(chǎn)生的視覺反應(yīng)信號(hào)，經(jīng)視覺通路傳入枕葉視皮質(zhì)所產(chǎn)生的反應(yīng)電位。當(dāng)視覺傳導(dǎo)通路發(fā)生病變時(shí)，VEP 就會(huì)出現(xiàn)P 100 波潛伏期、波幅和波形等異常變化，具有敏感性高、可重復(fù)性好、無創(chuàng)、適用于各個(gè)年齡段等優(yōu)勢(shì)，可有效評(píng)估MOGAD 患兒視神經(jīng)損害情況。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)MOGAD 患兒VEP 的研究報(bào)道較少。本研究比較MOGAD患兒相對(duì)于其他CNS-IIDDs患兒在病程急性期時(shí)VEP 的特點(diǎn)，對(duì)不同MOG 抗體滴度患兒的VEP 情況進(jìn)行分析，以期為臨床醫(yī)師評(píng)價(jià)MOGAD患兒視神經(jīng)受累狀況提供依據(jù)。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018 年5 月至2020 年2 月于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院、臨床診斷為CNS-IIDDs 患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲；②符合2012 年國(guó)際兒童多發(fā)性硬化研究小組提出的兒童獲得性脫髓鞘疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；③完善血清MOG 抗體檢測(cè)及VEP 檢查；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病程已處于慢性期或恢復(fù)期；②合并其他可影響視覺水平的疾病，如先天性遺傳代謝病、腦積水等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及青光眼、弱視等眼科疾病；③特殊既往史，如早產(chǎn)兒，圍生期腦損傷病史，可能影響眼部及腦部的手術(shù)史或外傷史。

按照血清MOG抗體檢測(cè)結(jié)果將患兒分為MOG抗體陽性組和MOG 抗體陰性組。根據(jù)患兒的視神經(jīng)臨床受累情況，即是否符合下述全部3 條視神經(jīng)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：①急性或亞急性視力減退；②存在視神經(jīng)損害相關(guān)性視野異常、相對(duì)性瞳孔傳入障礙、VEP異常3項(xiàng)中的至少1項(xiàng)；③視覺異常不是由視交叉及交叉后的視覺通路病變引起，將患兒分為視神經(jīng)炎組和非視神經(jīng)炎組。根據(jù)MOG抗體滴度不同，將患兒分為1:10組、1:32組和1:100組。

1.2 方法

1.2.1 血清MOG 抗體檢測(cè) 在患兒入院3 天內(nèi)、免疫治療前應(yīng)用間接免疫熒光轉(zhuǎn)染細(xì)胞法（cellbased assay，CBA）檢測(cè)患兒血清MOG-IgG抗體。

1.2.2 VEP檢測(cè) 采用美國(guó)Nicolet誘發(fā)電位測(cè)試儀，在安靜、舒適的暗室內(nèi)檢測(cè)。單眼記錄，遮蓋對(duì)側(cè)眼，分別測(cè)試左、右眼。以盤狀電極作為記錄電極，電極阻抗＜5 000Ω，根據(jù)腦電圖國(guó)際10-20系統(tǒng)，記錄電極放置于枕骨粗隆上2 cm（Oz），參考電極放置在前額正中發(fā)際下1 cm（Fz），地電極放置在右耳垂。圖形翻轉(zhuǎn)視覺誘發(fā)電位（pattern reversal visual evoked potentials，PRVEP）用于配合度較好且能持續(xù)注視圖形刺激熒光屏的患兒；閃光視覺誘發(fā)電位（flash visual evoked potentials，F(xiàn)VEP）用于年齡小或視力損害嚴(yán)重?zé)o法配合恒定地注視圖形刺激熒光屏的患兒。PRVEP 檢查時(shí)，被檢患兒坐于距圖形刺激熒光屏1 m 處，單眼凝視屏幕中心點(diǎn)，對(duì)全視野進(jìn)行1°5’大小方格的黑白棋盤方格翻轉(zhuǎn)刺激，對(duì)比度為90%，刺激頻率為1.9 Hz，分析時(shí)間250 ms，平均疊加次數(shù)150 次。FVEP 檢查時(shí)，患兒取仰臥位閉目或服用催眠量水合氯醛后在睡眠中進(jìn)行，采用全視野球形刺激器，刺激光亮度200 cd/m2，背景光為0 cd/m2，刺激頻率1.9 Hz，分析時(shí)間250 ms，平均疊加次數(shù)150次。VEP檢查均于入院后5天內(nèi)完成。＜5歲患兒行FVEP檢查，≥5歲行PRVEP 檢查，如視力損害嚴(yán)重導(dǎo)致無法恒定注視圖形刺激熒光屏，則改行FVEP 檢查。將P 100 波的潛伏期和振幅作為主要分析指標(biāo)。PRVEP 異常包括：①P100波缺失；②P100波潛伏期延長(zhǎng)；③雙眼間P100波潛伏期存在顯著差異；④P100波波幅下降或波形分化不良。FVEP 異常包括：①P100波缺失；②1個(gè)或多個(gè)在枕區(qū)記錄的陽性或陰性主波潛伏期顯著延長(zhǎng)；③雙眼間潛伏期存在顯著差異。將檢測(cè)結(jié)果與本實(shí)驗(yàn)室正常值進(jìn)行對(duì)比，以超過3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差作為異常標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 視力檢查 視神經(jīng)炎組患兒均于入院后5天內(nèi)完成視力檢查。采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表進(jìn)行測(cè)試，視神經(jīng)炎組患兒均＞4 歲，可配合視力檢查。根據(jù)《國(guó)際疾病分類》第11 次修訂本（ICD 11），將視力水平分為盲（無光感、光感、眼前指數(shù)或視力＜0.05）、重度視力損害（視力0.05～0.10）、輕中度視力損害（視力0.12～0.40）和無明顯視力損害（視力≥0.50）4個(gè)等級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合CNS-IIDDs診斷的患兒共76例，其中8例因未完善VEP、1例因32周早產(chǎn)而被排除，最終納入患兒67例。

67例CNS-IIDDs患兒中，男25例（37.3%）、女42例（62.7%），中位年齡8.0（4.0～10.0）歲。MOG抗體陽性組29例（43.3%），男12例、女17例，15例（51.7%）存在視神經(jīng)炎，中位年齡7.0（5.0～9.0）歲，其中2～5歲8例、～11歲19例、～14例2例；MOG抗體陰性組38例（56.7%），男13例、女25例，19例（50.0%）存在視神經(jīng)炎，中位年齡8.0（4.0～10.0）歲，其中2～5歲14例、～11歲18例、～14例6例。

兩組間性別（χ2=0.36，P=0.548）、年齡（Z=0.52，P=0.608）及視神經(jīng)受累情況（χ2=0.02，P=0.889）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 MOG抗體陽性組與陰性組VEP比較

對(duì)所有患兒的左、右眼分別進(jìn)行VEP 檢測(cè)，MOG 抗體陽性組含58 只眼，MOG 抗體陰性組含76只眼，共獲得了134只眼的VEP結(jié)果。MOG抗體陽性組與陰性組的VEP 異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組間VEP異常各項(xiàng)具體表現(xiàn)之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MOG抗體陽性組和陰性組VEP情況[n (%)]

非視神經(jīng)炎組66 只眼中，MOG 抗體陽性組VEP異常率（14/28，50.0%）明顯高于陰性組（9/38，23.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.92，P=0.027）。視神經(jīng)炎組68 只眼中，MOG 抗體陽性組與陰性組VEP異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MOG抗體陽性組的盲及重度視力損害比例高于MOG 抗體陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 視神經(jīng)炎組MOG抗體陽性和陰性患兒VEP情況[n (%)]

2.3 MOG抗體陽性組不同抗體滴度VEP比較

MOG抗體陽性組58只眼中，MOG抗體滴度1:10組20只眼中9只（45.0%）VEP異常，1:32組24只眼中14只（58.3%）VEP異常，1:100組14只眼中14只（100%）VEP異常，不同MOG抗體滴度組之間VEP異常率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.31，P=0.004），隨著MOG抗體滴度增高，VEP異常率有增高趨勢(shì)。

在視神經(jīng)炎組中，不同MOG 抗體滴度組之間P100波缺失率、盲及重度視力損害的比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 視神經(jīng)炎組MOG抗體陽性患兒不同抗體滴度VEP異常情況比較[n (%)]

3 討論

MOGAD的發(fā)病機(jī)制可概括為位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)最外層的MOG 成為了自身抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)，發(fā)生脫髓鞘改變[11]，影響神經(jīng)功能，從而出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括視力下降、腦病、運(yùn)動(dòng)障礙、頭痛、眼外肌麻痹、發(fā)熱、癲癇發(fā)作等。本研究納入的CNS-IIDDs患兒中，MOG抗體陽性29例，占比達(dá)43.3%，年齡分布以6～11歲為主，女性患兒稍占優(yōu)勢(shì)，符合MOGAD 在兒童CNSIIDDs中較為常見、學(xué)齡期兒童偏多、女性比例稍高的流行病學(xué)特點(diǎn)[1-2,12]。

本研究中對(duì)67例CNS-IIDDs 患兒的雙眼均進(jìn)行VEP 檢測(cè)，獲得了134 只眼的VEP 結(jié)果，有74 只眼VEP 異常。結(jié)果顯示，無論MOG 抗體陽性與否，P100波潛伏期延長(zhǎng)都是最常見的VEP異常形式，而P100波波幅下降的發(fā)生率略低，P100波缺失相對(duì)少見，MOG抗體陽性組與陰性組在異常VEP的具體表現(xiàn)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括視神經(jīng)）發(fā)生炎癥性脫髓鞘病變時(shí)，電信號(hào)由經(jīng)郎飛結(jié)的快速跳躍式傳導(dǎo)，變成了緩慢的爬行式傳導(dǎo)，故神經(jīng)電沖動(dòng)到達(dá)皮質(zhì)的反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。病變累及視覺傳導(dǎo)通路時(shí)，VEP即出現(xiàn)P100波潛伏期的延長(zhǎng)。另外，發(fā)生炎癥性反應(yīng)時(shí)，除造成神經(jīng)纖維的脫髓鞘外，還會(huì)出現(xiàn)軸變異性甚至神經(jīng)元細(xì)胞死亡。故在CNSIIDDs 中，VEP 的異常主要為P 100 波潛伏期延長(zhǎng)，同時(shí)還可能出現(xiàn)P100波波幅下降，病變嚴(yán)重時(shí)可能P100波缺失[13]。

在MOGAD 患者中，視力下降是最常見的臨床癥狀，年長(zhǎng)兒童及成年人多以視神經(jīng)炎、視神經(jīng)脊髓炎的形式起病，且最常見的復(fù)發(fā)形式為視神經(jīng)炎，提示MOGAD對(duì)視神經(jīng)的損害較為突出[1]。本研究中，MOG 抗體陽性組與陰性組的VEP 異常率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可進(jìn)一步增加樣本量進(jìn)行觀察。在非視神經(jīng)炎組中，MOG 抗體陽性患兒的VEP 異常率顯著高于MOG 抗體陰性患兒，說明相對(duì)于其他CNS-IIDDs，MOGAD 更易出現(xiàn)視覺通路上的亞臨床病灶，相關(guān)研究也曾有類似發(fā)現(xiàn)[14]，提示若沒有視力癥狀的CNS-IIDDs 患兒出現(xiàn)VEP 異常，需警惕MOGAD 的可能，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行MOG 抗體相關(guān)檢測(cè)。對(duì)于MOGAD 的患兒，即便沒有視神經(jīng)炎的臨床癥狀，也應(yīng)完善VEP 檢查以明確是否存在視覺通路的亞臨床病灶。且在幼兒中，MOGAD的臨床表型以急性播散性腦脊髓炎居多，患兒可能無明顯視力下降癥狀或視力問題難以被發(fā)現(xiàn)。故為了及時(shí)、全面地評(píng)價(jià)視覺損害情況，所有MOGAD 患兒均應(yīng)盡量完善VEP、眼底、光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）、視力測(cè)試等視覺相關(guān)檢查。

在視神經(jīng)受累組中，MOG抗體陽性與陰性患兒的VEP異常率較為接近。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是，在視神經(jīng)已經(jīng)存在脫髓鞘病變的情況下，通過常規(guī)的VEP 檢查，MOGAD 與其他CNS-IIDDs 可能得到相似的結(jié)果。但從影像學(xué)的角度講，MOGAD 的視神經(jīng)病變通常僅累及前視路且多為雙側(cè)性，有別于AQP 4 抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎（易累及視交叉和視束）及多發(fā)性硬化（多為單側(cè)性）[15-16]。故可以推測(cè)，通過更精細(xì)的VEP 檢查確定視覺通路上病變的部位，諸如將枕部外側(cè)電極與半野刺激并用，可能更全面地觀察到MOGAD相對(duì)于其他CNS-IIDDs的VEP 特點(diǎn)。當(dāng)視神經(jīng)病損較為嚴(yán)重時(shí)，視覺通路的傳導(dǎo)被切斷，視力水平將明顯下降，在VEP 上可表現(xiàn)為P100波缺失。本研究視神經(jīng)炎組中，MOG抗體陽性患兒盲及重度視力損害的比例顯著高于MOG抗體陰性患兒，但P100波缺失率差異兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察MOG抗體相關(guān)視神經(jīng)炎在急性期的視神經(jīng)損傷是否重于其他視神經(jīng)炎。

本研究顯示，隨著MOG 抗體滴度的提高，VEP異常率隨之升高，可以推測(cè)MOG抗體滴度越高，造成視神經(jīng)損傷的概率越高。通常，小年齡或臨床表型為急性播散性腦脊髓炎患兒的MOG 抗體滴度相對(duì)較高[17]，但這些患兒由于年齡或病情的原因常常難以表達(dá)視力異常的主訴，故臨床醫(yī)師應(yīng)警惕這類患兒視神經(jīng)受累的可能。相類似的，有關(guān)于MOGAD的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)視神經(jīng)炎患者的MOG抗體滴度較單側(cè)視神經(jīng)炎患者更高[18]。有研究對(duì)45例MOG抗體相關(guān)視神經(jīng)脊髓炎患者進(jìn)行隨訪，脊髓和視神經(jīng)同時(shí)受累時(shí)MOG抗體滴度最高，單獨(dú)視神經(jīng)炎發(fā)作時(shí)抗體滴度較低[19]。以上研究均提示，高滴度的MOG 抗體可能帶來范圍更廣的神經(jīng)損傷。相關(guān)研究報(bào)道，在成人MOGAD 患者中，MOG 抗體滴度與視力、運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[20]。本研究未發(fā)現(xiàn)MOG 抗體滴度與視覺通路損傷嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

本研究結(jié)果表明，兒童MOGAD 急性期的VEP具有如下特點(diǎn)。①近三分之二的VEP結(jié)果存在異常，主要表現(xiàn)為P 100 波潛伏期延長(zhǎng)。②未出現(xiàn)視神經(jīng)炎的臨床癥狀時(shí)，MOGAD 患兒的VEP 異常率較其他CNS-IIDDs 更高，故VEP 是發(fā)現(xiàn)MOGAD 視神經(jīng)亞臨床病灶的重要檢測(cè)手段。③MOG 抗體滴度與VEP 異常率相關(guān)，提示高抗體滴度條件下發(fā)生視覺通路損傷的概率更高。對(duì)于MOGAD 患兒，無論有無視神經(jīng)炎的臨床表現(xiàn)，均應(yīng)完善VEP 以評(píng)價(jià)視神經(jīng)損害情況。同時(shí)，考慮到MOGAD復(fù)發(fā)率高、復(fù)發(fā)形式多為視神經(jīng)炎的特點(diǎn)，應(yīng)做好長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步觀察患兒VEP長(zhǎng)期變化。