左金丸合半夏瀉心湯治療膽汁反流性胃炎療效和安全性的Meta分析*

胡文盈，柳陽，陳毅恒，許二平

河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

膽汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）又稱堿性反流性胃炎［1］，是指由于幽門括約肌功能障礙或幽門手術(shù)等原因?qū)е率改c內(nèi)容物（包括膽汁、胰液和腸液）反流刺激損傷胃黏膜，而引起胃黏膜炎癥的一種疾?。?-3］。該病癥見腹痛腹脹、反酸、嘔吐、上腹部脹痛等，胃鏡檢查見黏膜充血、水腫、糜爛等特征［4］。由于胃腸道手術(shù)量增長及內(nèi)鏡診療水平提高，BRG發(fā)病率及檢出率升高［5-6］，BRG在各年齡段患者胃鏡檢查總檢出率高達11.3%［7］。西醫(yī)常規(guī)治療BRG主要以中和胃酸、保護胃黏膜、促進胃動力等對癥治療為主，但治療周期較長，療效欠佳，且易復(fù)發(fā)。

BRG屬中醫(yī)“嘔膽”“痞證”“胃痛”等范疇?！鹅`樞·四時氣》曰：“邪在膽，逆在胃，膽液泄則口苦，胃氣逆，則嘔苦［8］。”病位在胃，與肝、膽、脾關(guān)系密切［9］。左金丸出自朱丹溪《丹溪心法》［10］，功用清肝瀉火、降逆止嘔；半夏瀉心湯出自張仲景《傷寒論》［11］，功用寒熱平調(diào)、消痞散結(jié)［12］。兩方合用，可疏肝利膽、降逆和胃，從而緩解上腹部脹痛不適、反酸、噯氣等癥狀。目前，針對左金丸合半夏瀉心湯治療BRG文獻較多，但尚無文獻進行系統(tǒng)分析評價。本研究收集相關(guān)臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），對左金丸合半夏瀉心湯治療BRG的臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為中醫(yī)藥治療BRG提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略本研究檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、Embase。根據(jù)MESH主題詞表，檢索主題詞：“胃炎（Gastritides）”“隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial）”；檢索自由詞：“膽汁反流性胃炎（Bile reflux gastritis）”“左金丸（Zuo-Jin-Wan）”“半夏瀉心湯（banxia xiexin decoction）”“堿性反流性胃炎（Alkaline Reflux Gastritis）”“隨機對照”“RCT”。檢索時間截止至2021年3月。

1.2 文獻篩選

1.2.1 文獻納入標準（自擬）①公開發(fā)表的RCT，是否盲法均可；②患者明確診斷為BRG，臨床癥見胃痛胃脹、燒心、噯氣惡心、口苦嘔吐等，胃鏡檢查結(jié)果為膽汁反流性胃炎［13］；③對照組干預(yù)措施為常規(guī)西醫(yī)治療，試驗組干預(yù)措施為口服左金丸合半夏瀉心湯；④主要結(jié)局指標：治療有效率、消化道癥狀緩解情況、膽汁反流改善情況（膽汁反流持續(xù)時間、膽汁反流次數(shù)）、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

其中臨床療效評價標準［14］為：治愈：臨床癥狀基本消失，胃鏡示：無反流，胃黏膜炎癥消失，食欲正常；顯效：主要臨床癥狀消失，胃鏡示：無反流，胃黏膜基本正常，炎癥明顯減輕；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，胃鏡示：膽汁反流減少，胃黏膜病變改善；無效：治療前后癥狀無改善，胃鏡復(fù)查無變化。

1.2.2 文獻排除標準（自擬）未明確診斷為BRG的研究；非RCT研究；無法提取有效的結(jié)局指標；重復(fù)的研究；干預(yù)措施為非藥物治療的研究。

1.3 資料提取及偏倚風(fēng)險評價依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具［15］和Jadad量表對納入文獻進行評價，所有納入文獻由兩名研究人員分別獨立完成，如遇分歧由另一位研究人員研究決定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用RevMan5.3和STATA16進行Meta分析。計數(shù)資料二分類變量用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示，計量資料連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）和95%CI表示。采用Cochrane Q和I2統(tǒng)計量進行異質(zhì)性檢驗，P＞0.1且I2＜50%表示異質(zhì)性低［16-17］，采用固定效應(yīng)模型。反之，則用隨機效應(yīng)模型。通過拉貝圖、星狀圖及敏感性分析探討異質(zhì)性來源［18］。通過觀察倒漏斗圖進行偏倚檢驗［19-20］。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果其獲得文獻29篇，包括中國知網(wǎng)4篇，萬方11篇，維普8篇，SinoMed 5篇，Cochrane Library 1篇，其他數(shù)據(jù)庫未檢索到結(jié)果。將檢索結(jié)果全部導(dǎo)入Note Express V3.3.0文獻管理軟件，設(shè)置95%精度進行機器查重和手工查重，剔除重復(fù)文獻16篇，獲得文獻13篇，排除系統(tǒng)評價、研究內(nèi)容不吻合、實驗設(shè)計不嚴謹及結(jié)局指標不一致5篇，最終納入8篇文獻［21-28］。

2.2 納入文獻的基本特征共納入受試者643例，試驗組322例，對照組321例，男性占比54.6%，女性占比45.4%。試驗組（觀察組）為左金丸合半夏瀉心湯治療，對照組為BRG常規(guī)西藥治療，療程8～16周。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻的方法學(xué)評估對納入文獻的質(zhì)量方法學(xué)評估顯示，有1篇［25］文獻不存在高偏倚風(fēng)險，質(zhì)量較高。由于中藥治療與常規(guī)西藥治療BRG藥物不同，費用不一致，盲法實際操作困難，其余7篇均未報告隨機隱藏或盲法實施情況，為不確定偏倚風(fēng)險。1篇［23］文獻采用單雙號順序分組，隨機分配方法錯誤。8篇［21-28］文獻均無脫落、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)完整且未見選擇性報告，在圖中達標為“+”、未達標為“-”，見圖1。文獻方法學(xué)質(zhì)量評估各項占比見圖2，Jadad量表評分見表2。

表2 改良Jadad量表評分 （分）

圖1 本研究文獻方法學(xué)質(zhì)量評估示意圖

圖2 本研究文獻方法學(xué)質(zhì)量評估各項占比圖

圖3 左金丸合半夏瀉心湯對有效率的影響森林圖

2.4.2 消化道癥狀緩解情況

2.4.2.1 胃脘痛6篇文獻［21，22，24，26-28］報告了兩組患者治療后胃脘痛癥狀緩解情況，異質(zhì)性檢驗：I2＝37.6%，P＝0.156，異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型分析，顯示：RR＝1.354，95% CI（1.228，1.494），Z＝6.08，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯在緩解BRG患者胃脘痛方面有明顯優(yōu)勢，見圖4。

圖4 左金丸合半夏瀉心湯對胃脘痛的緩解作用森林圖

2.4.2.2 飽脹6篇文獻［21，22，24，26-28］報告了兩組治療后飽脹癥狀緩解情況，異質(zhì)性檢驗：I2＝71.2%，P＝0.004，異質(zhì)性顯著，進一步考察拉貝圖和星狀圖（圖5、圖6），提示有一篇文獻存在異質(zhì)性的可能性較強。因此，進行異質(zhì)性的查找。對6篇［21，22，24，26-28］文獻進行敏感性分析（圖7），發(fā)現(xiàn)李清暉［22］對異質(zhì)性影響較大，除去該文獻后再次進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示余下5篇文獻［21，22，24，26-28］不存在異質(zhì)性（I2＝0.0%，P＝0.4.19＞0.1）。故排除文獻［22］后，選擇固定效應(yīng)模型分析，顯示：RR＝1.644，95%CI（1.418，1.906），Z＝6.58，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯可有效緩解BRG患者飽脹癥狀，見圖8。

圖5 左金丸合半夏瀉心湯對飽脹的緩解作用拉貝圖

圖6 左金丸合半夏瀉心湯對飽脹的緩解作用星狀圖

圖7 左金丸合半夏瀉心湯對飽脹的緩解作用敏感性分析

圖8 排除異質(zhì)性后左金丸合半夏瀉心湯對飽脹的緩解作用森林圖

2.4.2.3 反酸噯氣6項研究［21-22，24，26-28］報告了反酸噯氣癥狀緩解情況，異質(zhì)性檢驗：I2＝16.7%，P＝0.306，異質(zhì)性小，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析，顯示：RR＝1.565，95%CI（1.393，1.758），Z＝7.54，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯可有效緩解BRG患者反酸噯氣癥狀，見圖9。

圖9 左金丸合半夏瀉心湯對反酸噯氣緩解作用森林圖

2.4.3 膽汁反流改善情況

2.4.3.1 膽汁反流持續(xù)時間6篇文獻［21-22，24，26-28］報告了治療前后24 h膽汁反流總時間的情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗：I2＝0.0%＜50%，P＝0.785＞0.1，異質(zhì)性小，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析，顯示：MD＝-5.632，95%CI（-6.100，-5.164），Z＝23.59，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯可有效減少患者24 h膽汁反流持續(xù)時間，見圖10。

圖10 治療后24 h膽汁反流持續(xù)時間森林圖

2.4.3.2 膽汁反流次數(shù)6篇文獻［21-22，24，26-28］報告了治療前后24 h膽汁反流次數(shù)的情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗：I2＝27.7%＜50%，P＝0.227＞0.1，異質(zhì)性小，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析，顯示：MD＝-12.551，95%CI（-13.645，-11.457），Z＝22.48，P＜0.001，說明左金丸合半夏瀉心湯可有效減少患者24 h膽汁反流次數(shù)，見圖11。

圖11 治療后24 h膽汁反流次數(shù)森林圖

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率3篇文獻［22-23，25］報告了治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、腹痛、嘔吐及皮疹等。合并各文獻中不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，進行二分類變量數(shù)據(jù)Meta分析，異質(zhì)性檢驗：I2＝0.0%＜50%，P＝0.900＞0.1，異質(zhì)性小，選擇固定效應(yīng)模型分析，顯示：RR＝0.167，95%CI（0.067，0.416），Z＝3.84，P＜0.001，結(jié)果顯示左金丸合半夏瀉心湯較常規(guī)西藥治療BRG的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，見圖12。

圖12 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.6 偏倚檢驗通過漏斗圖檢驗納入8篇［21-28］文獻是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱顯示不存在發(fā)表偏倚。本次研究的漏斗圖見圖13。

圖13 偏倚檢驗倒漏斗圖

3 討論

BRG是一種特殊類型的慢性胃炎，是由于十二指腸內(nèi)容物反流損傷胃黏膜，而出現(xiàn)腹痛腹脹、反酸、嘔吐、上腹部脹痛等消化道癥狀。有研究表明，膽汁反流是胃癌前病變的獨立危險因素［29］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療BRG以對癥治療為主，但復(fù)發(fā)率高，療效欠佳。BRG屬中醫(yī)“嘔膽”“痞證”“胃痛”范疇，主要病機為肝氣郁結(jié)，傷及脾胃，氣機升降失調(diào)，膽汁逆流至胃，發(fā)為本病。左金丸合半夏瀉心湯合方中干姜、半夏辛溫散寒以散痞氣；黃連、黃芩苦寒以泄痞熱；吳茱萸辛熱降逆止嘔，制共奏酸止痛；人參、甘草、大棗甘溫益氣補中。諸藥配伍，共奏疏肝利膽、降逆和胃之功。

3.1 研究不足本研究納入的左金丸合半夏瀉心湯治療BRG的8篇［21-28］文獻均為中文文獻，無外文文獻；僅有1篇［25］文獻提及盲法但未具體介紹；4篇［22，24，27-28］采用隨機數(shù)字表法，1篇［23］采用單雙號隨機分組，3篇［21，25-26］未標明具體隨機方法及隨機分配方案隱藏；無文獻報告病例脫落；所納入的RCT研究采用的療效判定標準不一致，以上都可能影響左金丸合半夏瀉心湯干預(yù)BRG療效的系統(tǒng)評價。BRG具有慢性易反復(fù)發(fā)作的疾病特點，需要長期隨訪觀察，納入的RCT研究僅有1項［23］報道了復(fù)發(fā)率。從偏倚檢驗結(jié)果看，Meta分析結(jié)論較可靠。

3.2 療效及安全性分析8項［21-28］研究的試驗組干預(yù)措施是左金丸合半夏瀉心湯單純中藥湯劑治療，對照組為常規(guī)西藥治療。在胃鏡檢查結(jié)果、消化道癥狀緩解情況、膽汁反流的持續(xù)時間及次數(shù)等方面均顯示試驗組總體療效優(yōu)于對照組，提示左金丸合半夏瀉心湯比常規(guī)西藥治療效果更好。從整體來看，8項RCT中有3篇［22-23，25］對用藥后不良反應(yīng)進行報道，包括皮疹、嘔吐、腹脹、頭暈等情況，試驗組及對照組均報告有不良反應(yīng)病例，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組服藥后不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組［RR＝0.167，95%CI（0.067，0.416），Z＝3.84，P＜0.001］。分析8項RCT用藥，對照組用質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑等）、黏膜保護劑（硫糖鋁等）、促胃腸動力藥（多潘立酮、莫沙必利等）等。有報道稱以上常規(guī)西藥治療BGR存在療程過長及用藥重復(fù)等不合理用藥現(xiàn)象［30-32］，長期不合理用藥可導(dǎo)致耐藥、肝腎功能損害［33］及心臟不良反應(yīng)［34］等副作用，且無法從根源上解決造成膽汁反流的原因，停藥后易復(fù)發(fā)。

綜上所述，左金丸合半夏瀉心湯治療BRG療效顯著，能有效改善患者消化道癥狀，減少膽汁反流，對減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)、減少用藥不良反應(yīng)及提高臨床療效有重要作用。