利妥昔單抗致急性間質(zhì)性肺疾病1例

王浩勛，李學(xué)任

近年來(lái)，隨著新型抗腫瘤藥物大量應(yīng)用, 相關(guān)肺損傷的發(fā)生越來(lái)越多見。利妥昔單抗(rituximab，RTX)能特異性結(jié)合淋巴細(xì)胞表面CD20分子，已被證明能有效治療惡性和自身免疫性疾病，如淋巴瘤、白血病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、韋格肉芽腫，并有利于非霍奇金淋巴瘤患者。隨著臨床廣泛使用，RTX不良反應(yīng)一直備受關(guān)注，尤其是導(dǎo)致的肺部損傷，直接影響患者預(yù)后。Liote等將RTX相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(RTX associated information lead distance，RTX-ILD)分成超急性病變、急性/亞急性病變、慢性病變。急性/亞急性病變最常見，一旦發(fā)生，鑒別診斷是關(guān)鍵。本文報(bào)道一例利妥昔單抗致急性間質(zhì)性肺疾病，結(jié)合病例分享診治經(jīng)驗(yàn)。

1 病例報(bào)告

患者，女，71歲，2018-11-28收入武警西藏總隊(duì)醫(yī)院。入院前4 d，無(wú)誘因出現(xiàn)胸悶、憋氣，輕微活動(dòng)后癥狀明顯，無(wú)其他伴隨癥狀，就診社區(qū)醫(yī)院，給予口服頭孢克肟(2粒，3次/d)治療，胸悶、憋氣仍進(jìn)行性加重，后以“間質(zhì)性肺炎”收入院。發(fā)病以來(lái)，精神差，飲食、睡眠可，大小便正常，近期無(wú)變化?；颊?018-09病理確診為彌漫性大B淋巴瘤，給予RTX、環(huán)磷酰胺、比柔比星、長(zhǎng)春新堿聯(lián)合化療4療程。2018-11-09胸部X線：雙肺紋理增粗，余未見異常，見圖1。

診治經(jīng)過(guò)：入院后立即給予呼吸支持，經(jīng)鼻高流量吸氧(吸氧濃度50%，流速40 L/min)。緊急完善胸部CT(圖2A)，磷酸奧司他韋抗病毒，莫西沙星聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦抗細(xì)菌，卡鉑芬凈、復(fù)方新諾明抗真菌，甲強(qiáng)龍(40 mg，2次/d)及抑酸治療，行電子支氣管鏡檢查檢測(cè)肺泡灌洗液卡氏肺孢子蟲、X-pert檢測(cè)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)特殊檢測(cè)及常規(guī)檢查，流感病毒肺炎支原體、分支桿菌等病原學(xué)回報(bào)未見異常，考慮藥物性肺損傷，甲強(qiáng)龍抗炎及抑酸及乙酰半胱氨酸抗氧化治療，患者胸悶、憋氣癥狀逐漸減輕至緩解，發(fā)紺緩解，聽診肺部啰音減小至消失，氧合改善，7 d后復(fù)查胸部CT磨玻璃病變(圖2B)明顯吸收，臨床癥狀緩解出院。出院診斷：(1)急性間質(zhì)性肺疾病、利妥昔單抗致急性間質(zhì)性肺疾??；(2)Ⅰ型呼吸衰竭；(3)低鉀血癥。

2 討 論

在使用抗腫瘤藥物時(shí)，不良反應(yīng)的處置影響患者治療效果和預(yù)后，而一旦出現(xiàn)肺損傷，往往都是致命性的。以肺癌化療為例，鉑和紫杉烷聯(lián)合治療是對(duì)非小細(xì)胞肺癌全身化療的基礎(chǔ)，Tamiya等進(jìn)行的大型回顧性研究，5例(4.6%)報(bào)告了紫杉烷肺毒性。多西紫杉醇和紫杉醇的新配方也描述了肺毒性，包括納米顆粒白蛋白結(jié)合紫杉醇，它們不使用相同的稀釋劑。這些病例的肺毒性未呈現(xiàn)急性超敏反應(yīng)的形式，而是更ILD型表現(xiàn)，其特征是呼吸困難、干咳、發(fā)熱和雙側(cè)肺間質(zhì)浸潤(rùn)。RTX是一種嵌合的抗CD20單克隆抗體，9%～15%的患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)癥狀，包括發(fā)熱、寒冷和僵硬；30%的患者有呼吸系統(tǒng)癥狀，通常是輕微的和自限性的。嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如過(guò)敏性休克和急性呼吸窘迫綜合征罕見，致命的更少(0.04%～0.07%)。間質(zhì)性肺病是RTX治療的潛在致命并發(fā)癥之一，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，RTX-ILD的總發(fā)生率低于0.03%。一般發(fā)生在RTX治療第4療程后，主要胸部影像病理形式為非特異間質(zhì)性肺炎和機(jī)化性肺炎，少部分為普通間質(zhì)性肺炎。

急性/亞急性病變是RTX-ILD最常見胸部影像表現(xiàn)，以進(jìn)展性的彌漫性磨玻璃改變或?qū)嵶優(yōu)樘卣鳎±硇螒B(tài)上多為非特異間質(zhì)性肺炎和機(jī)化性肺炎，少部分為普通間質(zhì)性肺炎。在診治過(guò)程中要注意與肺水腫、肺出血、感染(PCP病毒)、急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、急性過(guò)敏性肺炎等疾病鑒別。本例患者，入院時(shí)病因未明，病程呈快速進(jìn)展，結(jié)合患者彌漫性大B淋巴瘤病史，且給予多次化療，本次為第4次化療后，不能排除化療藥物相關(guān)的肺損傷。患者治療期間使用的是RTX、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長(zhǎng)春新堿聯(lián)合化療方案。環(huán)磷酰胺發(fā)生肺損傷臨床發(fā)生率極低，更多是用來(lái)治療肺纖維化；吡柔比星主要不良反應(yīng)是不可逆的心肌毒性，無(wú)肺損傷報(bào)道；長(zhǎng)春新堿文獻(xiàn)無(wú)相關(guān)肺損傷報(bào)道。但是，RTX所致的不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多，肺損傷并不少見，RTX聯(lián)合CHOP方案患者中發(fā)現(xiàn)13例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，而單純使用CHOP的105例無(wú)肺損傷病例?；谏鲜龇治觯覀冋J(rèn)為出現(xiàn)急性間質(zhì)性肺疾病，為RTX-ILD。

臨床一旦考慮藥物性肺損傷，首要的就是停用可能的毒性藥物，RTX相關(guān)肺損傷也是一樣的，需立即停藥，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，重癥患者必要時(shí)需機(jī)械輔助通氣等支持治療，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量糖皮質(zhì)激素，本文報(bào)道患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素抗炎治療后病情很快緩解。另外，RTX對(duì)B細(xì)胞的抑制作用可持續(xù)3～6個(gè)月，因此，使用藥物期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者免疫功能，因?yàn)楹芏嗷颊咚劳鲈蛑饕敲庖吖δ艿拖赂腥尽?/p>

綜上所述，聯(lián)合RTX腫瘤放化療的患者出現(xiàn)ILD，在排除常見原因后，警惕有無(wú)藥物相關(guān)肺損傷，尤其是表現(xiàn)為快速進(jìn)展ILD時(shí)，RTX是較為常見的致間質(zhì)性肺疾病藥物，需引起重視。