低氧暴露時(shí)間的選擇與海拔落差對(duì)高原肺動(dòng)脈高壓大鼠模型復(fù)制的影響*

李生花，楊全余，嘎琴，馬蘭，靳國(guó)恩

（1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部 生理教研室，青海 西寧810001；2.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院 高原醫(yī)學(xué)研究中心，青海 西寧810001）

高原肺動(dòng)脈高壓是高原地區(qū)的常見(jiàn)病和高發(fā)病，其病理生理特點(diǎn)為肺動(dòng)脈壓過(guò)度升高和嚴(yán)重的低氧血癥。肺動(dòng)脈高壓形成包括肺血管持續(xù)性收縮和肺血管重構(gòu)兩種方式，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致右心肥厚，甚至衰竭。高原肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，且尚未完全闡明，嚴(yán)重影響該病的預(yù)防和治療。2004年在西寧舉辦的第六屆國(guó)際高原醫(yī)學(xué)大會(huì)和低氧生理學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)高原醫(yī)學(xué)年會(huì)確定了慢性高原病國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)——“青海標(biāo)準(zhǔn)”[1]，該標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定高原肺動(dòng)脈高壓患者平均肺動(dòng)脈壓應(yīng)≥30 mmHg 或收縮壓≥50 mmHg。高原肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型的成功復(fù)制是研究該病的首要環(huán)節(jié)，復(fù)制是否成功也以其為參考標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有模型復(fù)制方式包括高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制、低壓氧艙模型復(fù)制和化學(xué)缺氧模型復(fù)制3 種。其中，高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制是最理想的方法，除低壓、低氧外，還有寒冷、強(qiáng)紫外線和干燥等因素，能夠真實(shí)反映高原綜合環(huán)境對(duì)機(jī)體的影響，但其費(fèi)用高，受時(shí)間和季節(jié)的限制；與高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制相比，低壓氧艙模型復(fù)制不受時(shí)間和季節(jié)限制，費(fèi)用較低，對(duì)環(huán)境因素的可控制性強(qiáng)；化學(xué)缺氧模型復(fù)制不太符合低壓、低氧性高原病的模型特點(diǎn)。許多研究者在選擇高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制或低壓氧艙模型復(fù)制，以及對(duì)動(dòng)物暴露低氧多久時(shí)間才能成功復(fù)制等方面存在較大分歧。前者問(wèn)題的根源在于寒冷對(duì)機(jī)體生理活動(dòng)的影響；后者問(wèn)題的根源在于模型復(fù)制時(shí)間差異太大，有低氧暴露20 d 的，有暴露30 d 的，甚至60 d 或更長(zhǎng)時(shí)間的，這表明大多數(shù)研究者對(duì)大鼠高原肺動(dòng)脈高壓模型復(fù)制成功所需時(shí)間是不確定的。本研究比較高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制和低壓氧艙模型復(fù)制所存在的差異，并對(duì)大鼠低氧暴露時(shí)間、模型復(fù)制海拔與模型復(fù)制成功率的相關(guān)性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

SPF 級(jí)SD 雄性大鼠。西安380 只，體 重160～200 g，海拔396 m[西安交通大學(xué)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（陜）2017-003]；蘭州100 只，體重160～200 g，海拔1 517 m（蘭州醫(yī)學(xué)院動(dòng)物所提供）；成都73 只，體重150～180 g，海拔505 m[四川大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（川）2009-09]；北京50 只，體重140～160 g，海拔50 m（北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，動(dòng)物合格證號(hào)：11400700292756）。

1.1.1 西安的SD 大鼠 根據(jù)模型復(fù)制方式分為高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制（228 只）和低壓氧艙模型復(fù)制（152 只）。其中，高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制在海拔4 300 m、4 500 m 和4 614 m 處進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，每次76 只；3 次實(shí)驗(yàn)根據(jù)低氧暴露時(shí)間不同分為第1 天組（15 只）、第3 天組（15 只）、第7 天組（15 只）、第15 天組（15 只）和第30 天組（16 只）5 組。低壓氧艙模型復(fù)制分別在低溫6～12℃和常溫20～22℃進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，每次76 只；2 次實(shí)驗(yàn)根據(jù)低氧暴露時(shí)間不同分為第1 天組（15 只）、第3 天組（15 只）、第7 天組（15 只）、第15 天組（15 只）和第30 天組（16 只）5 組。

1.1.2 蘭州的SD 大鼠 根據(jù)模型復(fù)制方式分為高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制（50 只） 和低壓氧艙模型復(fù)制（50 只）。其中，高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制又根據(jù)低氧暴露時(shí)間不同又分為低氧第1 天、第3 天、第7 天、第15 天和第30 天5 組，每組10 只。低壓氧艙模型復(fù)制均在20～22℃常溫下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，根據(jù)低氧暴露時(shí)間不同又分為低氧第1 天、第3 天、第7 天、第15 天和第30 天5 組，每組10 只。

1.1.3 成都的SD 大鼠 模型復(fù)制方式為高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制（73 只）。根據(jù)低氧暴露時(shí)間不同分為低氧第1 天（18 只）、第3 天（18 只）、第7 天（10 只）、第15 天（10 只）和第30 天（17 只）5 組。

1.1.4 北京的SD 大鼠 模型復(fù)制方式為低壓氧艙模型復(fù)制（40 只），均在20～22℃常溫下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。根據(jù)低氧暴露時(shí)間不同又分為低氧第1 天、第7天、第15 天、第21 天4 組，每組10 只。

1.2 高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制

1.2.1 西安的SD大鼠 海拔4 300 m 地點(diǎn)選在青海省果洛州瑪多縣（低溫8～13℃，室溫）；海拔4 500 m地點(diǎn)選在青海省果洛州瑪多縣花石峽鎮(zhèn)（常溫18～20℃，通過(guò)電暖器控制）；海拔4 614 m 地點(diǎn)選在青海省玉樹(shù)州曲麻萊縣可可西里不凍泉保護(hù)站（低溫6～12℃，室溫）。大鼠室內(nèi)喂養(yǎng)，定期喂水，排除紫外線和干燥的影響。

1.2.2 蘭州和成都的SD 大鼠 現(xiàn)場(chǎng)地點(diǎn)選在青海省果洛州瑪多縣花石峽鎮(zhèn)（常溫18～20℃，通過(guò)電暖器控制）。

1.3 低壓氧艙模型復(fù)制

西安、蘭州和北京的SD 大鼠均采用青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院高原醫(yī)學(xué)研究中心的低壓氧艙（型號(hào)DYC-3000，貴州風(fēng)雷航空軍械有限責(zé)任公司），模擬海拔為5 000 m。西安SD 大鼠常溫實(shí)驗(yàn)室溫保持在20～22℃，低溫實(shí)驗(yàn)將大鼠放置于低壓氧艙中的可調(diào)溫冷藏柜，溫度保持在6～12℃；蘭州和北京的SD 大鼠常溫實(shí)驗(yàn)室溫保持在20～22℃。

1.4 肺動(dòng)脈壓檢測(cè)

于低氧暴露不同時(shí)間檢測(cè)不同海拔來(lái)源大鼠的肺動(dòng)脈壓：麻醉平穩(wěn)后，分離出右側(cè)頸外靜脈，用肝素化的彎頭聚次亞乙烯管（直徑0.28 μm）沿頸外靜脈插入，直至肺動(dòng)脈，插管位置利用其典型波形進(jìn)行確定，壓力換能器終端連接MP150 十六導(dǎo)生理信號(hào)采集系統(tǒng)（美國(guó)Biopac 公司），通過(guò)顯示器觀察波形變化，用AcqKnowledge 3.7.3 軟件進(jìn)行采集和分析。肺動(dòng)脈壓數(shù)據(jù)采集完后給予大鼠安樂(lè)處死。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較用t檢驗(yàn)，多組比較用方差分析，相關(guān)性分析采用Pearson 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)間組西安SD 大鼠模型不同海拔不同溫度下的肺動(dòng)脈壓比較

2.1.1 西安SD 大鼠高原現(xiàn)場(chǎng)模型 相同低氧暴露時(shí)間的西安SD 大鼠高原現(xiàn)場(chǎng)模型不同海拔的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同一海拔不同低氧暴露時(shí)間西安SD 大鼠的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨著低氧暴露時(shí)間的延長(zhǎng)，大鼠肺動(dòng)脈壓逐漸升高；低氧暴露第7 天，部分大鼠的肺動(dòng)脈壓超過(guò)了30 mmHg；低氧暴露第30 天，所有大鼠的肺動(dòng)脈壓超過(guò)30 mmHg，達(dá)到了高原肺動(dòng)脈高壓的模型復(fù)制標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)表1。

表1 低氧暴露不同時(shí)間組西安SD大鼠不同海拔不同溫度下的肺動(dòng)脈壓比較 （mmHg，±s）

表1 低氧暴露不同時(shí)間組西安SD大鼠不同海拔不同溫度下的肺動(dòng)脈壓比較 （mmHg，±s）

組別n 4 300 m（8～13℃）4 500 m（18～20℃）4 614 m（6～12℃）F 值P 值第1天組第3天組第7天組第15天組第30天組F 值P 值15 15 15 15 16 20.68±3.30 22.82±2.98 27.60±3.23 32.99±3.79 38.14±4.28 60.846 0.000 20.55±2.97 22.01±3.30 28.55±3.68 34.47±3.62 39.41±4.49 68.122 0.000 20.73±3.37 22.46±2.58 28.59±2.97 33.67±4.49 40.57±3.93 73.059 0.000 0.012 0.264 0.405 0.485 1.228 0.989 0.769 0.670 0.619 0.302

2.1.2 西安SD 大鼠低壓氧艙模型 相同低氧暴露時(shí)間的西安SD 大鼠低壓氧艙模型不同溫度下的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同低氧暴露時(shí)間的西安SD 大鼠同一溫度下的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 低氧暴露不同時(shí)間組西安SD大鼠低壓氧艙模型不同溫度下的肺動(dòng)脈壓比較 （mmHg，±s）

表2 低氧暴露不同時(shí)間組西安SD大鼠低壓氧艙模型不同溫度下的肺動(dòng)脈壓比較 （mmHg，±s）

組別n 20～22℃6～12℃t 值P 值第1天組第3天組第7天組第15天組第30天組F 值P 值15 15 15 15 16 16.74±3.15 22.29±3.77 28.03±3.15 33.51±5.77 38.94±10.37 19.899 0.000 18.45±2.24 21.93±2.92 27.61±2.66 33.33±4.22 38.05±4.42 49.944 0.000 1.753 0.053 0.094 0.006 0.056 0.202 0.823 0.763 0.941 0.815

2.2 相近溫度下不同低氧模型大鼠肺動(dòng)脈壓的比較

低氧暴露不同時(shí)間組西安SD 大鼠高原現(xiàn)場(chǎng)模型4 300 m（8～13℃）、4 614 m（6～12℃）的肺動(dòng)脈壓數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，低氧暴露不同時(shí)間組西安SD 大鼠低壓氧艙模型6～12℃下的肺動(dòng)脈壓數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。同樣6～12℃低溫下低氧暴露同一時(shí)間組高原現(xiàn)場(chǎng)和低壓氧艙模型大鼠的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。低氧暴露不同時(shí)間組西安SD 大鼠高原現(xiàn)場(chǎng)模型4 300 m（8～13℃）、4 614 m（6～12℃）及低壓氧艙模型5 000 m（6～12℃）的肺動(dòng)脈壓變化趨勢(shì)基本一致（見(jiàn)圖1）。低氧暴露不同時(shí)間組西安SD 大鼠高原現(xiàn)場(chǎng)模型4 500 m（18～20℃）的肺動(dòng)脈壓數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，低氧暴露不同時(shí)間組西安SD 大鼠低壓氧艙模型20～22℃下的肺動(dòng)脈壓數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。常溫下，低氧暴露同一時(shí)間組高原現(xiàn)場(chǎng)和低壓氧艙模型大鼠的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。低氧暴露不同時(shí)間組西安SD 大鼠高原現(xiàn)場(chǎng)模型4 500 m（18～20℃）和低壓氧艙模型5 000 m（20～22℃）的肺動(dòng)脈壓變化趨勢(shì)基本一致（見(jiàn)圖2）。

圖1 低溫下2種復(fù)制模型大鼠的肺動(dòng)脈高壓變化趨勢(shì)

圖2 常溫下2種復(fù)制模型大鼠的肺動(dòng)脈高壓變化趨勢(shì)

2.3 暴露時(shí)間對(duì)不同海拔來(lái)源大鼠模型肺動(dòng)脈高壓的影響

2.3.1 低氧暴露不同時(shí)間組不同海拔來(lái)源大鼠4 500 m高原現(xiàn)場(chǎng)模型的肺動(dòng)脈壓比較 低氧暴露第1 天、第7 天、第15 天、第30 天的西安、成都、蘭州SD 大鼠的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），相同低氧暴露時(shí)間里來(lái)源地海拔較低大鼠的肺動(dòng)脈壓高于來(lái)源地海拔較高的大鼠，即西安和成都SD 大鼠的肺動(dòng)脈壓高于蘭州SD 大鼠，這種差異，隨低氧暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而增大。同一海拔來(lái)源大鼠不同低氧暴露時(shí)間的肺動(dòng)脈壓，即西安、成都、蘭州SD 大鼠低氧暴露第1 天、第3 天、第7 天、第15 天、第30 天的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表3）。高原現(xiàn)場(chǎng)模型中，西安、成都、蘭州3 個(gè)不同海拔來(lái)源大鼠肺動(dòng)脈壓的總體變化趨勢(shì)基本一致，來(lái)源地海拔較低大鼠的肺動(dòng)脈壓高于來(lái)源地海拔較高的大鼠（見(jiàn)圖3）。

圖3 低氧暴露不同時(shí)間組不同海拔來(lái)源大鼠4 500 m高原現(xiàn)場(chǎng)模型的肺動(dòng)脈壓變化趨勢(shì)

表3 低氧暴露不同時(shí)間組不同海拔來(lái)源大鼠4 500 m高原現(xiàn)場(chǎng)模型的肺動(dòng)脈壓比較 （mmHg，±s）

表3 低氧暴露不同時(shí)間組不同海拔來(lái)源大鼠4 500 m高原現(xiàn)場(chǎng)模型的肺動(dòng)脈壓比較 （mmHg，±s）

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根據(jù)肺動(dòng)脈壓≥30 mmHg 的要求，低氧暴露第7 天，15 只西安SD 大鼠中有6 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為40%；10 只成都SD 大鼠中有6 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為60%；10 只蘭州SD 大鼠中只有2 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率僅為20%。低氧暴露第15 天，15 只西安SD 大鼠中有12 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為80%；10 只成都SD 大鼠中有8 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率也為80%；10 只蘭州SD 大鼠只有4 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為40%。低氧暴露第30 天，16 只西安SD 大鼠全部達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為100%；17 只成都SD 大鼠也全部達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為100%；10 只蘭州SD 大鼠中有8 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率80%。

2.3.2 低氧暴露不同時(shí)間組不同海拔來(lái)源大鼠5 000 m 低壓氧艙模型的肺動(dòng)脈壓比較 低氧暴露第1 天、第7 天、第15 天、第21 天北京、西安、蘭州SD 大鼠的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），西安、蘭州SD 大鼠低氧暴露第30 天的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低氧暴露第7 天，來(lái)源地海拔最低的北京SD 大鼠的肺動(dòng)脈壓超過(guò)西安和蘭州SD 大鼠，與第1 天比較，北京SD 大鼠的肺動(dòng)脈壓升高了21.68 mmHg，西安和蘭州SD 大鼠的肺動(dòng)脈壓分別升高了8.53 mmHg 和4.94 mmHg。低氧暴露第21 天，與第1 天比較，北京SD 大鼠的肺動(dòng)脈壓升高了29.39 mmHg，西安和蘭州SD 大鼠的肺動(dòng)脈壓分別升高了18.59 mmHg 和8.62 mmHg。同一海拔來(lái)源大鼠不同低氧暴露時(shí)間的肺動(dòng)脈壓，即北京SD 大鼠低氧暴露第1 天、第7 天、第15 天、第21 天的肺動(dòng)脈壓比較，西安、蘭州SD 大鼠低氧暴露第1 天、第7 天、第15 天、第21 天、第30 天的肺動(dòng)脈壓比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表4）。低壓氧艙模型中，北京、西安、蘭州3 個(gè)不同海拔來(lái)源大鼠肺動(dòng)脈壓的總體變化趨勢(shì)基本一致，但不同低氧暴露時(shí)間的增幅并不相同，低氧暴露第1 天的大鼠肺動(dòng)脈壓的結(jié)果顯示，來(lái)自海拔越低的大鼠，其初始平均肺動(dòng)脈壓就越低（見(jiàn)圖4）。

表4 低氧暴露不同時(shí)間組不同海拔來(lái)源大鼠5 000 m低壓氧艙模型的肺動(dòng)脈壓比較 （±s）

表4 低氧暴露不同時(shí)間組不同海拔來(lái)源大鼠5 000 m低壓氧艙模型的肺動(dòng)脈壓比較 （±s）

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圖4 低氧暴露不同時(shí)間組不同海拔來(lái)源大鼠5 000 m低壓氧艙模型的肺動(dòng)脈壓變化趨勢(shì)

根據(jù)肺動(dòng)脈壓≥30 mmHg 的要求，低氧暴露第7天，10 只北京SD 大鼠中有7 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為70%；10 只西安SD 大鼠中有3 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為30%；10 只蘭州SD 大鼠中只有1 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為10%。低氧暴露第21 天，10 只北京SD 大鼠全部達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為100%；10 只西安SD 大鼠中有9 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為90%；10 只蘭州SD大鼠中，只有7 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為70%。低氧暴露第30 天，10 只西安SD 大鼠全部達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為100%；10 只蘭州SD 大鼠中只有8 只達(dá)到要求，模型復(fù)制成功率為80%。

2.4 大鼠來(lái)源地海拔和模型復(fù)制海拔的海拔落差與肺動(dòng)脈增幅的相關(guān)性

肺動(dòng)脈壓升高的趨勢(shì)顯示，來(lái)源地海拔越低的大鼠，越容易出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。對(duì)蘭州、西安、北京大鼠來(lái)源地海拔和模型復(fù)制時(shí)海拔之間的高度落差與肺動(dòng)脈壓升高幅度（增幅）進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明，兩者呈正相關(guān)（r=0.875，P=0.000），即高度落差越大，其肺動(dòng)脈壓升高幅度就越大。見(jiàn)圖5。

圖5 海拔落差與肺動(dòng)脈增幅的相關(guān)性

3 討論

高原環(huán)境下除低壓低氧對(duì)機(jī)體有影響之外，寒冷也是重要的影響因素[2-4]。對(duì)低壓氧艙模型復(fù)制（5 000 m）和高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制（4 300～4 614 m）的前期研究進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)在同一海拔或相近海拔，無(wú)論常溫還是低溫，同一來(lái)源地大鼠的肺動(dòng)脈壓增幅效果基本一致，說(shuō)明寒冷并不參與高原肺動(dòng)脈高壓的形成機(jī)制。有研究報(bào)道低壓氧艙模型復(fù)制和高原現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制指標(biāo)無(wú)論從生理學(xué)指標(biāo)、分子生物學(xué)或肺血管平滑肌增厚的形態(tài)學(xué)等方面均獲得一致性結(jié)果[5-7]。這里值得注意的是，大鼠來(lái)源地海拔與模型復(fù)制時(shí)海拔之間的海拔落差是影響高原肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型復(fù)制的重要因素，本研究結(jié)果表明，就海拔而言，北京、西安、蘭州的大鼠來(lái)源地海拔與現(xiàn)場(chǎng)模型復(fù)制或低壓氧艙模型復(fù)制時(shí)海拔落差依次降低，而肺動(dòng)脈壓增幅和模型復(fù)制成功率也依次下降。其中北京大鼠在5 000 m 海拔低壓氧艙復(fù)制模型第21 天即可達(dá)到100%的成功率，因此提示，與北京同一海拔或更低海拔的大鼠進(jìn)行高原肺動(dòng)脈高壓模型復(fù)制時(shí)，只需21 d 即可，無(wú)須30 d，避免不必要的時(shí)間、經(jīng)濟(jì)和精力上的浪費(fèi)。而與西安同一海拔來(lái)源大鼠進(jìn)行高原肺動(dòng)脈高壓模型復(fù)制時(shí)，仍以30 d 復(fù)制模式為主[8-9]，否則就達(dá)不到模型復(fù)制效果，有研究高原型肺動(dòng)脈高壓時(shí)將西安大鼠低氧暴露（6 000 m）21 d，平均肺動(dòng)脈壓并不能達(dá)到模型復(fù)制的要求[10]，但也有研究將模型復(fù)制時(shí)間在此基礎(chǔ)上延長(zhǎng)15 d，以獲得更好的效果[11]。蘭州的大鼠進(jìn)行高原肺動(dòng)脈高壓模型復(fù)制，30 d 模型復(fù)制時(shí)間略顯不足，有必要再延長(zhǎng)7～14 d。

海拔落差是影響模型復(fù)制成功的核心問(wèn)題，海拔落差越大，大氣氧含量下降就越顯著，機(jī)體需要更強(qiáng)大的代償能力才能獲得足夠滿足機(jī)體活動(dòng)的氧氣，然而機(jī)體的代償能力是有限的。因此，一般情況下海拔越高，代償能力不足（或下降）也就越明顯，也就更容易發(fā)生高原病。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，從平原進(jìn)入海拔3 700 m 和4 200 m 的兩組人，4 200 m組人用力肺活量和6 min 步行實(shí)驗(yàn)顯著下降，而與高原肺動(dòng)脈高壓形成密切相關(guān)的低氧誘導(dǎo)因子1 和內(nèi)皮素1 顯著升高，這就表明隨著海拔落差的增大，機(jī)體的代償能力也隨之降低，海拔落差增大，會(huì)促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌增厚的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子上調(diào)[13]。而影響這些因子改變的外在因素是低氧，有研究[14]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其內(nèi)在因素在于平原大鼠對(duì)高原的習(xí)服能力，即遺傳補(bǔ)償能力不足。而模型復(fù)制地的海拔，高原現(xiàn)場(chǎng)以4 300 m 以上為宜[15]，低壓氧艙以5 000 m 為宜。

綜上所述，無(wú)論是高原現(xiàn)場(chǎng)模型或低壓氧艙模型，模型復(fù)制的成功率與大鼠的來(lái)源地海拔和暴露低氧時(shí)間密切相關(guān)，在同一海拔進(jìn)行模型復(fù)制時(shí)，大鼠來(lái)源地海拔越低，其暴露低氧所需時(shí)間就越短，反之就越長(zhǎng)。而溫度并不影響高原肺動(dòng)脈高壓模型的復(fù)制。