半劑量替羅非班輔助經皮冠狀動脈介入術治療老年急性ST段抬高心肌梗死患者的臨床研究*

王琰，李永星，郭華，張浩然，趙澤林

（1.滄州市中心醫(yī)院 心血管內六科，河北 滄州061001；2.河北省滄州中西醫(yī)結合醫(yī)院心血管內二科，河北 滄州061000；3.孟村縣醫(yī)院 內科，河北 滄州061400）

急性ST 段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI）的病理基礎主要是冠狀動脈斑塊受損誘發(fā)急性閉塞性血栓。大部分急性心肌梗死患者的冠狀動脈內可見粥樣斑塊且伴有血栓形成，致使管腔閉塞[1-2]。目前，針對STEMI 的治療多以經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention,PCI）為主。PCI 采用經皮穿刺技術送入球囊導管或其他相關器械，不僅可解除冠狀動脈狹窄或梗阻，重建冠狀動脈血流，還可恢復心肌組織再灌注，改善患者的預后[3]。但目前仍有多項研究顯示[4-6]，直接行PCI 的患者仍會出現(xiàn)心肌微循環(huán)不良，導致心肌代謝功能障礙，引發(fā)心室重構及心功能不全，使主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的發(fā)生率升高，從而影響患者的預后。因此，高效安全的輔助治療方案對于減少MACE 和改善心功能尤為關鍵。作為一種可逆性非肽類血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，替羅非班可有效延遲或抑制血栓的形成，持續(xù)靜脈滴注時可使血栓不易阻塞血管，并能夠促進再灌注的形成[7-8]。但目前臨床針對替羅非班劑量的選擇仍存在爭議。鑒于此，本研究探討半劑量替羅非班輔助PCI 治療老年急性STEMI，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究。選取2020年5月—2021年5月在滄州市中心醫(yī)院行PCI 治療急性STEMI 的老年患者98 例，隨機分為A、B 兩組，每組49 例。納入標準：符合STEMI 診治標準[9]；年齡≥65 歲；發(fā)病時間＜12 h；均接受PCI 治療且符合手術適應證；急性期患者；患者及家屬自愿并簽署知情同意書。排除標準：嚴重血流動力學障礙；伴有心肝腎等臟器功能障礙；合并其他癌癥；對本次研究藥物過敏；以往已接受過PCI 治療。A 組男性28 例，女性21 例；年齡65～78 歲，平均（72.36±5.73）歲；發(fā)病至行PCI 時間3～6 h，平均（4.24±1.22）h；合并疾?。禾悄虿?1 例，高血壓12 例，高脂血癥7 例，糖尿病與高血壓8 例，糖尿病與高血脂4 例，高血壓與高血脂3 例，兼有4 例。B 組男性30 例，女性19 例；年齡65～79 歲，平均（73.76±5.58）歲；發(fā)病至行PCI 時間3～6 h，平均（4.58±1.36）h；合并疾?。禾悄虿?0 例，高血壓13 例，高脂血癥6 例，糖尿病與高血壓7 例，糖尿病與高血脂3 例，高血壓與高血脂5 例，兼有5 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 儀器、試劑與藥物

Philips EPIQ CVx 超聲系統(tǒng)（美國Philips Ultrasound公司，國械注進20203060322），邁瑞B(yǎng)S-850全自動生化分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準20172401214）。心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）試劑盒[西門子醫(yī)學診斷產品（上海）有限公司，國食藥監(jiān)械（進）字2012 第2403746 號]，肌酸激酶同工酶（CK-MB）試劑盒（河南沃邁生物科技有限公司，豫械注準20212401916），N 端前腦鈉肽（NTproBNP）試劑盒（上海凱創(chuàng)生物技術有限公司，滬械注準20172400391）。阿司匹林腸溶片（德國Bayer S.p.A.公司，國藥準字HJ20160684，規(guī)格：100 mg），替格瑞洛片（瑞典Astra Zeneca AB 公司，國藥準字J20130020，規(guī)格：90 mg），硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字J20180029，規(guī)格：75 mg]，低分子量肝素鈣注射液（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20063910，規(guī)格：0.4 mL∶4 100 AXaIU），鹽酸替羅非班注射液（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20173032，規(guī)格：50 mL∶12.5 mg）。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 術前，兩組患者均口服阿司匹林腸溶片300 mg、替格瑞洛片180 mg，皮下注射低分子肝素鈉注射液5 000 IU，同時根據(jù)每位患者的不同病情給予他汀類及硝酸脂類藥物治療。術中，兩組患者在導絲通過病變處球囊預擴后，于冠狀動脈內注射鹽酸替羅非班注射液10 μg/kg，A 組持續(xù)靜脈泵注鹽酸替羅非班注射液0.10 μg/（kg·min）、B 組持續(xù)靜脈泵注鹽酸替羅非班注射液0.05 μg/（kg·min），均至術后36 h。術后，兩組患者口服阿司匹林腸溶片（100 mg，1次/d）、替格瑞洛片（90 mg，2 次/d）或硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，1 次/d），皮下注射低分子肝素鈉注射液5 000 IU，12 h/次，持續(xù)5～7 d。

1.3.2 TIMI血流分級 梗死相關血管支架植入后采用冠狀動脈造影對其進行TIMI 血流分級評價。TIMI 血流分級評價標準：0 級（無灌注），血管閉塞遠端無前向血流；1 級（滲透而無灌注），造影劑部分通過閉塞部位，但不能充盈遠端血管；2 級（部分灌注），造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠狀動脈延緩；3 級（完全灌注），造影劑完全、迅速充盈遠端血管并迅速清除。TIMI 血流分級≥2 級表示冠狀動脈再灌注；采用Gem 圖像分析采集系統(tǒng)對造影實時圖像實測幀數(shù)進行轉換，以評估校正的TIMI 計幀數(shù)（CTFC），數(shù)值越高表示冠狀動脈血流速度越慢。

1.3.3 超聲檢測 于術前及術后1 周采用Philips EPIQ CVx 超聲系統(tǒng)檢測左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期內徑（LVESD）。

1.3.4 電化學發(fā)光免疫分析 于術前及術后24 h抽取兩組患者的空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上清液，-70℃冷凍保存待檢。采用邁瑞B(yǎng)S-850 全自動生化分析儀檢測cTnⅠ、CK-MB 及NT-proBNP 水平。

1.3.5 MACE及出血并發(fā)癥 MACE 包括心源性死亡、心肌再梗死、靶血管重建等；出血并發(fā)癥主要分為輕微出血、小出血及大出血。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；等級資料以等級表示，比較采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組TIMI血流分級比較

兩組TIMI 血流分級及CTFC 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組TIMI血流分級和CTFC比較 （n=49）

2.2 兩組LVEF、LVEDD、LVESD比較

兩組術前及術后1 周的LVEF、LVEDD 及LVESD 組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組術前與術后1 周的LVEF、LVEDD 及LVESD 組內比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組治療后LVEF 升高，LVEDD 及LVESD 縮小。見表2。

表2 兩組LVEF、LVEDD、LVESD比較 （n=49，±s）

表2 兩組LVEF、LVEDD、LVESD比較 （n=49，±s）

組別A組LVEF/%術前49.25±6.15術后1周52.42±6.18 t 值2.545 P 值0.013 LVEDD/mm術前63.15±4.86術后1周49.32±3.44 t 值16.259 P 值0.000 LVESD/mm術前41.72±8.24術后1周37.28±3.05 t 值3.537 P 值0.001 B組t 值P 值50.24±2.83 1.024 0.308 54.37±5.26 1.682 0.096 4.840 0.000 62.74±4.36 0.440 0.661 50.35±3.26 1.521 0.132 15.931 0.000 42.20±8.35 0.286 0.775 38.08±3.26 1.254 0.213 3.217 0.002

2.3 兩組cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP水平比較

兩組術前血清cTnⅠ、CK-MB 及NT-proBNP 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組術后24 h 血清cTnⅠ、CK-MB 及NT-proBNP 水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B 組低于A 組。見表3。

表3 兩組cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP水平比較 （n=49，±s）

表3 兩組cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP水平比較 （n=49，±s）

組別A組cTnⅠ/（ng/mL）術前5.18±1.25術后24 h 1.85±0.14 t 值18.532 P 值0.000 CK-MB/（u/L）術前111.68±10.46術后24 h 68.18±5.42 t 值25.847 P 值0.000 NT-proBNP/（ng/L）術前2 376.6±431.7術后24 h 11 385.3±812.4 t 值68.550 P 值0.000 B組t 值P 值5.12±1.18 0.244 0.808 1.70±0.43 2.322 0.024 19.062 0.000 112.85±9.74 0.573 0.568 62.17±7.62 4.499 0.000 18.687 0.000 2 410.7±521.7 0.353 0.725 9 173.3±688.7 14.539 0.000 54.791 0.000

2.4 兩組MACE及出血情況比較

MACE 總發(fā)生率A 組為8.16%，B 組為2.04%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.897，P=0.362）；出血總發(fā)生率A 組為16.33%，B 組為2.04%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.995，P=0.031）。見表4。

表4 兩組MACE及出血情況比較 [n=49，例（%）]

3 討論

PCI 是目前治療STEMI 的首選方案，但急診PCI 的術前準備相對不及時，患者口服抗血小板藥物無法達到令人滿意的效果，加之患者的冠狀動脈血栓負荷較重，術中無復流的發(fā)生率較高，嚴重影響PCI 的治療效果[10-11]。因此，尋找PCI 治療時可有效輔助抗血小板治療的藥物對改善患者的預后、提高治療效果具有重要意義。

替羅非班通過阻斷纖維蛋白原受體與Ⅱb/Ⅲa復合物結合，阻礙機體中血小板聚集通路，有效抑制血小板的聚集，從而發(fā)揮抗血栓的作用[12-13]。國內外已有研究證實[14-15]，替羅非班可輔助PCI 治療急性STEMI，并可降低患者治療后心臟不良反應及慢血流現(xiàn)象的發(fā)生率。但仍有研究表明，高齡患者的耐受性相對較差且易發(fā)生出血等不良反應，故在給藥時需密切監(jiān)測患者的相關指標。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組TIMI 血流分級、CTFC、MACE 總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，而B 組出血總發(fā)生率（2.04%）低于A 組（16.33%），提示半劑量替羅非班相對標準劑量的療效相近，但并未提高MACE 的發(fā)生率，出血的發(fā)生率相對較低。王玉紅等[13]給予老年女性急性STEMI 患者低劑量[0.05 μg/（kg·min）]替羅非班治療，結果發(fā)現(xiàn)，低劑量替羅非班效果較佳，可顯著減少出血并發(fā)癥的發(fā)生，且MACE 的發(fā)生率與常規(guī)劑量相當，與本次研究結果近似。

NT-proBNP 是臨床公認的心力衰竭檢測指標，心室壁張力增加時由心室分泌，具有擴張血管、抑制交感神經及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，并能夠有效拮抗血管組織的增生及心肌纖維增殖，與心力衰竭患者的診斷及預后密切相關[16]。急性心肌梗死患者早期會出現(xiàn)部分心肌壞死，當梗死區(qū)域與非梗死區(qū)域的心肌收縮功能喪失后，兩者相鄰部位的存活心肌細胞會受到心室壁張力的牽拉，激活心腦利鈉肽系統(tǒng)，致使NT-proBNP 水平升高[17]。cTnⅠ與CK-MB 是目前臨床評價心肌損傷的指標，在急性STEMI 患者接受PCI 期間會因血小板聚集形成新血栓和脫落的斑塊，導致微循環(huán)受阻，從而出現(xiàn)慢血流及/或無再流，進而導致心肌損傷[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，B 組術后24 h 血清cTnⅠ、CK-MB 及NT-proBNP 水平比A 組低，提示半劑量替羅非班輔助PCI 治療老年急性STEMI 可有效改善患者的心肌灌注水平，降低心肌損傷。其原因可能是由于替羅非班具有較強的抑制血小板聚集的能力，在減半劑量后仍具有較高的選擇性與可逆性，減少了PCI 過程中的微血栓脫落與微栓塞的發(fā)生，減少心肌損傷，并提高了擴血管效果[19]。

綜上所述，半劑量替羅非班輔助PCI 治療老年急性STEMI 的臨床療效較好，可有效改善患者心肌灌注水平、降低心肌損傷、降低出血并發(fā)癥，且不增加MACE 發(fā)生率，安全性較高。但是本研究病例數(shù)相對較少、隨訪時間較短，在接下來的研究中應擴大樣本量，延長隨訪時間，做進一步研究。