局部進展期近端胃癌新輔助化療后腹腔鏡與開腹手術安全性與近期療效研究

胡茂 夏天 李騰騰 王凱 付海嘯 張軒 符煒

作者單位：徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院胃腸外科（江蘇省徐州市221000）

胃癌是全球第三大常見的癌癥死亡原因[1]。胃癌起病隱匿，大部分患者發(fā)現(xiàn)或診斷時，已發(fā)展為進展期胃癌，盡管手術治療被認為是主要的治療方法，但晚期患者的長期療效仍不盡人意。根據(jù)MAGIC 和FLOT4 試驗結果，晚期胃癌的新輔助化療在西方國家已被廣泛接受。目前，國內研究均提倡對于進展期胃癌，應在手術治療前行新輔助化療，以提高臨床治療效果和改善患者預后[2]。

通信作者：符煒 master-fuwei@163.com

自1994年Kitano 報道第1 例腹腔鏡遠端胃切除術（laparoscopic distal gastrectomy，LDG）以來，腹腔鏡技術已成為早期胃癌廣泛接受的標準手術選擇。近年來，LDG 加D2 淋巴結清掃被廣泛應用于晚期胃癌的治療。多項回顧性研究和病例對照研究證實LDG 的療效和安全性不遜于開放手術[3-4]，但是，目前針對近端進展期胃癌新輔助化療后，腹腔鏡與開腹手術的優(yōu)劣尚無定論。雖然目前部分回顧性研究表明，腹腔鏡全胃切除+D2 淋巴結清掃在安全性與療效上與開腹手術無顯著性差異，甚至在快速康復方面優(yōu)于傳統(tǒng)開腹手術[5]，但新輔助化療對患者身體一般情況、腫瘤、淋巴結以及腫瘤周圍組織的影響不容忽視，新輔助化療對開腹手術和腹腔鏡手術都存在著不同程度的影響。

有研究表明，新輔助化療會導致胃及胃周組織水腫及纖維化，尤其是在腫瘤周圍及轉移淋巴結周圍[6]。因此，當重要血管周圍的淋巴結及其周圍組織，因化療發(fā)生纖維化改變，使得解剖間隙模糊，則可能導致手術難度增加，同時增加術中及術后并發(fā)癥發(fā)生風險。術中精細解剖及操作和對淋巴管及血管的確切縫扎，對于減少術后并發(fā)癥的發(fā)生尤為重要。此外，腹腔鏡手術較傳統(tǒng)開腹手術時間延長，麻醉時間延長，可能會增加術后并發(fā)癥發(fā)生風險，尤其是肺部相關并發(fā)癥發(fā)生風險增加。新輔助治療導致腫瘤周圍組織水腫，干擾到層次的解剖，同時新輔助治療對患者凝血功能的破壞也造成患者出血明顯，很難達到“微出血”或者“無血”。因而，在接受新輔助化療后是否能夠實施膜解剖的胃癌根治術，目前仍有爭議。對于新輔助化療后的病例，能否在獲得腹腔鏡微創(chuàng)外科術后快速康復優(yōu)勢的同時，在術中及術后安全性上與傳統(tǒng)開腹手術相當，甚至優(yōu)于傳統(tǒng)開腹手術，是一個值得深入研究的問題。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2018年1月至2020年1月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的局部進展期近端胃癌患74 例，通過傾向性評分法進行1∶1 匹配將66 例患者納入研究，患者于本院完善新輔助化療后，其中34 例患者行腹腔鏡全胃切除+D2 淋巴結清掃（腹腔鏡組），32 例患者行開腹全胃切除+D2 淋巴結清掃（開腹組）。

納入標準：1）經(jīng)胃鏡活檢病理證實的胃癌；2）均經(jīng)過新輔助化療； 3）原發(fā)腫瘤經(jīng)影像學或超聲內鏡評價為cT3-4N1-3M0；4）年齡20～80 歲； 5）術后病理分期遵照美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8 版；6）術前經(jīng)美國麻醉師協(xié)會（ASA）評分≤3；7）均行標準的胃癌D2 根治術。

排除標準：1）原發(fā)腫瘤在影像學上無法評價；2）術前影像學證實遠處轉移或腹膜轉移者； 3）ASA評分＞3；4）同時合并其他惡性腫瘤；5）僅行姑息性手術者或術中聯(lián)合轉移灶切除者；6）腹腔鏡手術中轉開腹者；7）需急診手術治療的合并癥（如穿孔、出血等）；8）未在本院進行新輔助治療者。

1.2 方法

1.2.1 手術方式 兩組患者行常規(guī)術前準備后，采用全身麻醉，導尿操作，將患者擺好體位，即雙手展開并固定，兩腿分開并固定。

兩組患者手術均遵循中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）胃癌診療指南（2019年版）與日本胃癌指南（第5 版），行標準的全胃切除術，并進行D2 淋巴結清掃術（包括1-7、8a、9、10、11 組）。術后將各組淋巴結做標識分別送檢。

兩組患者手術均由同一臨床醫(yī)師擔任主刀。在圍手術期，均通過標準化的臨床途徑進行管理，當患者耐受軟質飲食＞2 d 且未腹痛或發(fā)燒時，建議出院。

腹腔鏡組手術過程：患者頭部上抬 20°～30°，于患者臍上緣構建CO2氣腹，置入觀察孔，左側腋前線肋緣下取12 mm Trocar 為主操作孔，左側鎖骨中線平臍的偏上2 cm 取5 mm Trocar 為輔助操作孔，右側腋前線肋緣下取5 mm Trocar 及右側鎖骨中線平臍偏上2 cm 取10 mm Trocar 為助手操作孔。按逆時針方向依次探查。挑起肝葉，查看病變部位，確定無臨近臟器侵犯。確定可以施行腹腔鏡手術后，開始程序化手術操作。助手挑起肝臟，沿肝臟下緣挑起小網(wǎng)膜，打開肝胃韌帶，清掃第1 和第3 組淋巴結。D2 根治淋巴結清掃順序：按照胰脾淋巴結群，幽門下淋巴結群，幽門上淋巴結群，腹腔淋巴結群的順序進行。向結腸脾曲游離胃結腸韌帶，切開胰尾被膜，將脂肪及淋巴組織向上清掃，顯露網(wǎng)膜左動靜脈，清掃4sd 組淋巴結。于血管弓無血管區(qū)打開網(wǎng)膜，依次沿胃大彎清掃4d 組淋巴結，向結腸肝曲游離胃結腸韌帶，行右側網(wǎng)膜囊切除，以胰腺表面為標記，分離胃系膜與橫結腸系膜，顯露網(wǎng)膜右血管及結腸中血管，處理網(wǎng)膜右靜脈，清掃6 組淋巴結，游離網(wǎng)膜右動脈并離斷。以胃十二指腸動脈為線索向十二指腸右后側分離，向前打通，同時游離十二指腸前右側并打通，離斷十二指腸，這樣有利于清掃12a 及第5 組淋巴結沿胰腺上緣擴展層面，注意胰腺有多支小血管，防止出血。解剖肝十二指腸韌帶前葉，清掃12a 組淋巴結，處理胃右血管，清掃5 組淋巴結，注意沿神經(jīng)外側進行，保護神經(jīng)。顯露門靜脈及左側緣，清掃12p 組淋巴結。處理胃左動靜脈，清掃7、9 組淋巴結及胰腺上區(qū)淋巴結并沿脾血管清掃11p 組淋巴結，發(fā)現(xiàn)胃后血管分支，予以分離并結扎。至此第2 站淋巴結清掃完畢。取腹部正中切口5～8 cm，開放狀態(tài)進行消化道重建。

開腹組手術過程：于患者上腹部正中取15～20 cm切口，淋巴結清掃范圍與程序與腹腔鏡組相同，兩組均在開腹狀態(tài)下進行消化道重建。

消化道重建均行標準的Roux-en-Y 吻合法。所有的重建都是用圓形縫合器與直線切割閉合器以開放方式進行的。兩組手術中，均由主刀決定引流管的位置。

1.2.2 觀察指標 收集并記錄兩組患者一般資料及術中、術后觀察指標的資料，一般資料包括年齡、性別、BMI、疾病史、ASA 分級、化療方案及化療周期等，術中及術后資料包括手術時間、術中出血量、淋巴結清掃總數(shù)、陽性淋巴結數(shù)量、腫瘤遠近端距離、術后帶胃管時間、術后住院天數(shù)、術后腸功能恢復時間、腹腔引流管拔除時間和圍手術期并發(fā)癥，隨訪術后18個月患者的生存率及轉移率。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料正態(tài)分布以±s表示，采用兩獨立樣本t檢驗，若數(shù)據(jù)非正態(tài)分布采用秩和檢驗；計量資料以n（% ）表示，采用x2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。Kaplan-Meier 法計算生存率，Log-rank 檢驗進行生存分析。失訪及死于非癌疾病的數(shù)據(jù)視為截尾數(shù)據(jù)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 傾向性匹配結果

本研究那總共納入74 例患者，均行術前新輔助化療，其中36 例行SOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案3個周期后行手術治療，38 例患者行FLOT（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+多西他賽+亞葉酸鈣）方案4 個周期后行手術治療，采用SPSS 26.0 軟件對患者通過傾向性評分法進行1∶1 匹配，匹配變量包括患者性別、年齡、ASA 評分、病理T 分期、病理N 分期及腫瘤分化程度。最終行新輔助化療后腹腔鏡組患者34 例，開腹組患者32 例。

2.2 一般資料與腫瘤相關資料比較結果

經(jīng)匹配后的兩組患者在性別、年齡、BMI、疾病史、ASA 分級、化療方案選擇、化療周期及化療后RECIST 標準的腫瘤退縮情況上無顯著性差異（表1）。腫瘤大小、腫瘤位置、病理分型、臨床病理分期、術后病理分期、術后TRG 退縮分級及術后化療周期上均無顯著性差異（表2）。

表1 兩組患者基本資料比較

表2 兩組患者腫瘤相關資料比較

2.3 手術相關資料比較結果

兩組患者手術根治性的比較上，腹腔鏡組和開腹組R0 切除率分別為94.3%和91.2%，開腹組淋巴結清掃數(shù)量更多，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組遠切端、近切端及陽性淋巴結數(shù)量上無顯著性差異（表3）。術中及術后的觀察指標，開腹組手術切口更長、手術出血更多、手術時間更長、術后住院時間更久、首次肛門排氣時間及流質飲食時間更長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組在引流管拔除時間上無顯著性差異（P＞0.05）。兩組患者術后并發(fā)癥比較總體無顯著性差異，腹腔鏡組出現(xiàn)手術相關并發(fā)癥8 例，并發(fā)癥發(fā)生率23.5%，其中肺部感染4 例，腹腔感染1 例，予以抗生素治療后好轉；切口感染1 例，予以定期換藥后好轉；淋巴漏1 例，予以通暢引流及低脂飲食后好轉；吻合口瘺1 例，予以雙套管沖洗及腸外營養(yǎng)支持后好轉。開腹組出現(xiàn)手術相關并發(fā)癥7 例，并發(fā)癥發(fā)生率21.8%，開腹組肺部感染2 例，腹腔感染1 例，予以抗生素治療后好轉；切口感染1 例，予以行二次手術清創(chuàng)后好轉；術后出血1 例，行介入手術栓塞出血血管后好轉；吻合口瘺1 例，予以雙套管沖洗及腸外營養(yǎng)支持后好轉（表4）。隨訪：腹腔鏡組失訪1 例，不配合隨訪1 例，開腹組失訪2 例，開腹組術后18 個月總體生存（overall survival，OS ）率和18 個月無病生存（disease-free survival，DFS）率分別為88.2% 和85.3%，腹腔鏡組分別為87.5% 和84.3%，差異均無統(tǒng)計學意義（圖1）。與既往研究結果類似，表明開腹組與腹腔鏡組治療新輔助化療后局部進展期近端胃癌，具有相似的近中期療效。

表3 手術根治性比較

表4 術中及術后觀察指標

3 討論

全球胃癌每年發(fā)病率約為1 億例，其中近一半新發(fā)病例發(fā)生在中國，國內大部分的胃癌患者確診時已經(jīng)是進展期或晚期[7]。進展期胃癌癌癥根治性切除率低，復發(fā)率高，死亡率高。因此，中國胃癌患者的治療面臨著嚴峻形勢。而隨著腫瘤綜合治療的發(fā)展，胃癌的治療不再局限于手術治療，多學科聯(lián)合治療的模式得到推廣。

隨著近年來胃癌腹腔鏡外科領域的發(fā)展，在陸續(xù)涌現(xiàn)的臨床證據(jù)支持下，進展期胃癌腹腔鏡手術的開展也越來越廣泛。CLASS-01 研究（腔鏡與開腹胃癌根治術治療局部進展期遠端胃癌的腫瘤學療效多中心、 隨機對照臨床研究）顯示，腹腔鏡組3年無瘤生存率與傳統(tǒng)開腹手術組相比差異無統(tǒng)計學意義，證實了腹腔鏡手術治療局部進展期胃癌與傳統(tǒng)開腹手術同樣安全有效[8]，這也奠定了腹腔鏡胃癌手術的基礎。同時，新輔助化療作為胃癌臨床綜合治療的一部分，已經(jīng)得到越來越多的臨床證據(jù)支持及指南推薦。隨著國內外研究表明，新輔助化療能提高手術R0 切除率并減少淋巴結轉移[9]，同時研究表明，新輔助化療能降低胃癌死亡率及總復發(fā)率，對于圍手術期死亡率無明顯影響[10-13]，腹腔鏡胃癌手術前進行新輔助化療也正在逐漸被中國的臨床醫(yī)師所接受。

在手術策略選擇上，對于新輔助化療后的病例無論是施行腹腔鏡或者開腹手術，均需實施D2 標準化淋巴結清掃。然而，隨著眾多中心展開新輔助后胃癌根治的前瞻性研究，有證據(jù)表明進展期胃癌行遠端胃癌腹腔鏡D2 根治術安全性與傳統(tǒng)開腹手術相當，甚至部分研究表明對于接受新輔助化療的局部進展期胃癌患者，腹腔鏡相比開腹似乎具有更好的術后安全性和輔助化療耐受性[14-15]。而腹腔鏡全胃D2 根洽術的手術安全性尚缺乏高級別臨床證據(jù)支持[16]。因此，對于進展期胃中上部腫瘤，在新輔助化療后選擇是否行腹腔鏡手術尤其需要謹慎。

新輔助化療后的腫瘤組織的病理學變化，不僅是術前化療療效判定的依據(jù)，也是術后治療的依據(jù)[17]。但是，隨著腫瘤組織學的變化會增加術中腫瘤浸潤范圍和淋巴結轉移識別與判定的難度。現(xiàn)在臨床應用的抗癌藥主要是腫瘤靶向性藥物，藥物引起的腫瘤組織學變化首先是腫瘤細胞代謝障礙產(chǎn)生的細胞質嗜酸、核膨大、濃縮、細胞壞死、剝離、腺管構造破壞、中性粒細胞等炎性細胞浸潤和單核細胞聚集，其后間質纖維化替代腫瘤細胞[18]。由于上述提及的病理學的變化，原發(fā)病灶逐漸縮小，轉移淋巴結也因為淋巴結纖維化而縮小。因此，術中確定胃的手術切除范圍和淋巴結廓清范圍較為困難。切緣斷端或淋巴結的轉移有時要術中病理判定，但術中即便快速病理淋巴結陰性，術后常規(guī)病理出現(xiàn)淋巴結陽性的病例也不在少數(shù)。所以，鑒于癌的殘留度是決定預后的重要因子，術前腫瘤浸潤、轉移狀態(tài)和手術范圍的精確判定十分重要，故最好應以新輔助化療前的轉移狀態(tài)作為判定標準，全域安全的廓清非常必要，不能依據(jù)新輔助化療腫瘤退縮后的狀態(tài)作為手術切除范圍和淋巴結廓清范圍的標準。

新輔助化療由于藥物對組織的作用會產(chǎn)生胃壁組織的水腫、組織脆性增加、組織間隙不清、剝離易出血、創(chuàng)面模糊和滲出增多，從而增加手術難度，也會延長術后腹腔引流管的留置時間。雖然在新輔助化療與非新輔助化療的比較研究中發(fā)現(xiàn)對肝臟功能、手術部位感染、吻合口瘺和住院時間上差異無統(tǒng)計學意義[19-20]，但化療藥物對組織學的影響及其后續(xù)效應增加手術風險的影響不容忽視。

在手術方面，隨著新輔助化療與腹腔鏡外科技術發(fā)展，這兩項技術在近端胃癌上聯(lián)合使用存在爭議，本研究納入的患者中，腹腔鏡組患者手術時間明顯更長，這可能與新輔助化療后，胃周圍組織水腫、腫瘤退縮及腫瘤周圍組織形成纖維化等變化相關，腔鏡視野下，在切開腫瘤周圍組織時，產(chǎn)生大量汽化，干擾手術層面及視野，需反復使用紗布擦拭與吸引器吸引，增加手術操作，加大了腹腔鏡手術難度。

在根治性方面，開腹組的淋巴結清掃數(shù)量更多，但兩者在近切端長度，陽性淋巴結數(shù)量上無顯著差異，此項可能與開腹手術操作更加便利相關，同時本研究中未對所有淋巴結進行分組比較，單從淋巴結清掃數(shù)目方面說明兩種手術方式的根治術性不夠嚴謹，在國外一項研究中，對于術后標本的淋巴結分組十分細致，提示應對手術后標本進行更加細化的病理檢測[21]，同時可能在手術方式選擇上，存在部分人為偏倚，治療組可能將新輔助化療效果更佳患者優(yōu)先行腹腔鏡手術，這也是回顧性研究中難以避免的因素，因此也希望更多有實力中心共同開展前瞻性研究。

在術后恢復方面，腹腔鏡組在住院時間、首次肛門排氣時間及流質飲食時間上均優(yōu)于開腹組，這一項可能與腹腔鏡手術切口更小，術中胃腸道干擾更小，利于患者早期下床活動有關；兩組患者術后并發(fā)癥發(fā)生率的比較，差異無統(tǒng)計學意義，這也說明了腹腔鏡手術的安全性與可行性，但是腹腔鏡組患者術后肺部感染率更高，這與手術時間與麻醉時間延長相關。

綜上所述，新輔助化療后的近端進展期胃癌，腹腔鏡手術在安全性與可行性上與開腹手術無顯著性差異。腹腔鏡手術具有恢復快，手術切口小、胃腸道恢復快等優(yōu)點，而在手術時間及淋巴結清掃數(shù)目方面，腹腔鏡手術劣于開腹手術，目前缺乏多中心、大樣本、前瞻性研究，缺乏對于患者的長期隨訪及評估，來判定其遠期療效；各醫(yī)療中心應該依據(jù)腫瘤性質、臨床病理、生物學特性等情況，及當?shù)蒯t(yī)療條件及腹腔鏡水平，合理選擇手術方式。