基于真實世界數據的腹膜假黏液瘤診治現(xiàn)狀分析*

張穎 李鑫寶 林育林 馬茹 徐大釗 趙鑫 閆風彩 李雁

作者單位：①首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科（北京市100038）；②首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院腫瘤科；③首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院病理科

腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是一種罕見的腹膜惡性腫瘤綜合征，以黏液性腫瘤細胞產生的黏液在腹腔內集聚、再分布為特征，發(fā)病率約2～4/100 萬[1-2]，有易誤診、易復發(fā)、預后差的特點。隨著腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）成為PMP 規(guī)范化治療手段[3-4]，此類患者的預后得到了顯著改善[5]，但仍有許多問題存在爭議，如治療模式、化療方案等。而這些問題的解決需要以完整的自然病程及臨床資料分析為基礎。本研究的目的是分析2009年2月至2020年7月在首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院就診的PMP 患者真實世界中的診治及生存狀況，探討影響預后的相關因素，以期進一步提高對PMP 的認知，為規(guī)范化診療模式的建立提供數據支持及方向性探索。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 數據庫的建立 數據庫依托于EXCEL 軟件建立，由專人負責，編制專門的數據錄入和數據核查流程，并及時進行數據的核查、補充與更新。數據庫納入2009年2月至2020年7月在首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院行CRS+HIPEC 治療的所有腹膜癌患者的臨床資料，包括基本信息、既往診治情況、術前檢查結果、CRS+HIPEC 手術情況、術后治療情況、病理情況、自然病程時間、術后病程時間等。

1.1.2 患者篩選 本研究基于本科腹膜癌科研數據庫，根據納入排除標準進行病例篩選。

納入標準：1）病理明確為腹膜假黏液瘤；2）入院前診治資料完整；3）入院后接受規(guī)范化CRS+HIPEC治療；4）自然病史完整，死亡時間明確。

排除標準：1）外籍患者；2）伴隨其他腫瘤、嚴重心臟、肝腎等全身系統(tǒng)性疾病；3）非腫瘤原因死亡。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過病案查閱、電話問詢等方法收集所有符合條件患者的相關資料，包括臨床病理特征、既往診治情況（首發(fā)癥狀、誤診時間、誤治時間及治療情況）、CRS+HIPEC 治療情況[手術時間、術中輸血情況、腹膜癌指數（peritoneal cancer index，PCI）評分、細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分、器官切除數量、腹膜切除區(qū)域數量、嚴重不良事件（severity adverse event，SAE）、死亡時間。

1.2.2 診斷方法 PMP 的確診需要經過組織病理學的證實。腹膜表面腫瘤國際聯(lián)盟（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）將PMP 根據病理學分為4 類：無細胞性黏液、腹膜低級別黏液癌（low grade PMP，LG-PMP）、腹膜高級別黏液癌（high grade PMP，HG-PMP）、腹膜高級別黏液癌伴印戒細胞（HG-PMP with signet ring cells）[6-7]。

1.2.3 隨訪 患者手術后開始定期隨訪，出院后前2年患者每3 個月于門診復查，第3年開始每6 個月于門診復查1 次，第4年開始每年于門診復查1 次，每次復查均行詳細問診和查體，完善實驗室和影像學相關檢查，全面評估患者情況，并根據其定期復查情況及電話問詢結果，記錄患者臨床轉歸信息。隨訪終點為患者死亡。

1.2.4 相關定義 誤診：病理或臨床診斷不是腹膜假黏液瘤的診斷。誤診時間：從癥狀出現(xiàn)至明確病理診斷的時間。誤治時間：從癥狀出現(xiàn)接受各種治療至行CRS+HIPEC 治療的時間。自然病程總生存期（overall survival，OS）：從臨床癥狀出現(xiàn)至死亡的時間。非規(guī)范化手術：除CRS+HIPEC 以外的其他手術。非規(guī)范性治療：除CRS+HIPEC 的其他治療。既往手術評分（prior surgical score，PSS）：采用“九分法”將腹盆腔分成9 個區(qū)域以評估既往手術的程度：PSS-0 表示只接受過活檢，包括腹腔鏡活檢、腹腔穿刺細胞學檢查或CT 引導的穿刺活檢；PSS-1 表示1 個區(qū)域既往接受過減瘤術；PSS-2 表示2～5 個區(qū)域既往接受過減瘤術；PSS-3 表示至少有6 個區(qū)域既往接受過減瘤術，但未行HIPEC 或術后早期腹腔內化療。對所有既往PMP 相關手術累及的腹盆腔區(qū)域相加，計算PSS評分[8]。

1.3 統(tǒng)計學分析

運用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，對相關資料進行統(tǒng)計學描述。計量資料采用中位數（范圍）表示，計數資料采用率（%）表示。Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗進行組間比較，預后影響因素采用Cox 比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征分析

共納入94 例患者，其中男性57 例（60.6%），女性37 例(39.4%)，中位年齡54（24～76）歲，中位BMI為21.6（15.2～30.7），中位KPS 為80（60～100）分。首發(fā)癥狀以腹脹、腹痛為主，既往抗腫瘤治療者59例（62.8%），中位誤診時間0.8（0～62.5）個月，中位誤治時間15.3（0～214.8）個月。Ki-67 指數為43.4（1～90）%，脈管癌栓及淋巴結轉移比例分別為9.6%和10.6%（表1）。

表1 患者的主要臨床病理特征

2.2 CRS+HIPEC 治療情況

所有患者均行CRS+HIPEC 治療，中位手術時間為10.1（4.8～16.5）h，中位PCI 評分為32（3～39）分，中位臟器切除數2（0～8）個，中位腹膜切除區(qū)域數5（0～9）個，術中出血量833（100～5 000）mL，紅細胞輸注量為4（0～20）U，血漿輸注量800（0～1 600）mL，液體輸注量為6 400（1 000～102 50）mL，尿量為1 450（400～6 500）mL，腹水量為1 800（0～20 000）mL，見表2。

表2 患者CRS+HIPEC 治療情況

2.3 自然病程OS 及影響因素分析

94 例患者自然病程中位OS 為30.8（2.4～218.4）個月，1、2、3、5年生存率分別為96.8%、63.8%、44.7%、23.4%。分層分析為既往腹腔化療（46.5 個月vs.26.3 個月）、PSS 為 1～3 分（39.0 個月vs.21.9 個月）、低/高級別病理類型（41.5/40.9 個月vs.20.1 個月）、KPS≥80 分（41.5 個月vs.23.9 個月）、無淋巴結轉移（35.5 個月vs.17.1 個月）、Ki-67＜50%（46.4 個月vs.20.8 個月）的患者中位生存時間延長（P＜0.05），見圖1，表3。

表3 94 例患者總生存時間分層分析（續(xù)表3）

表3 94 例患者總生存時間分層分析

2.4 影響5年生存的預后因素分析

單因素分析顯示以下5 個因素與5年生存率有關：PSS 評分（P=0.021）、既往腹腔化療（P=0.008）、病理類型（P=0.004）、淋巴結轉移（P=0.008）和Ki-67 表達程度（P=0.003）。多因素分析顯示以下3 個因素影響5年生存的獨立預后因素：既往腹腔化療（HR=0.458，95%CI：0.253～0.827，P=0.010）、淋巴結轉移（HR=2.879，95%CI：1.345～6.163，P=0.006）、Ki-67≥50%（HR=2.502，95%CI：1.418～4.417，P=0.002）（表4）。

表4 94 例患者5年生存影響因素分析

3 討論

PMP 是一種少見的臨床惡性腫瘤綜合征，以黏液性腹水為特征，通常與闌尾穿孔上皮腫瘤有關[9]。PMP 在人群中的真實發(fā)病率尚不清楚，根據現(xiàn)有數據推斷，PMP 的年發(fā)病率約2～4/100 萬例。然而，來自大樣本中心的經驗表明，實際發(fā)病率可能更高[10]。但因其臨床表現(xiàn)無特異性，缺乏特征性的檢測手段，早期診斷率低，易漏診誤診。故需要更多的研究提高對此病的認知。

本研究首次納入了具有完整自然病程的PMP 患者，收集了完整的治療經過，相較于臨床試驗中過多的干預措施，更能反映客觀現(xiàn)實，有利于清晰了解PMP治療現(xiàn)狀及影響因素。本研究結果發(fā)現(xiàn)患者中位發(fā)病年齡54 歲，男女比例1.5∶1，與既往國內報道相符[11]。本研究患者在接受CRS+HIPEC 治療之前，62.8%的患者接受過其他抗腫瘤治療，其中以化療為主，中位誤診時間0.8（0～62.5）個月，中位誤治時間15.3（0～214.8）個月，提示國內對PMP 的認識不足現(xiàn)象仍然普遍，規(guī)范化治療理念欠缺。

自然病程方面，根據國外研究報道，隨著CRS+HIPEC 治療的開展，PMP 患者的生存率較之前顯著提高，1、5 和10年的無病生存率分別為75%、56%～70%和67%，總的5年生存率為69%～75%[12-13]，本研究中94 例患者中位OS 30.8（2.4～218.4）個月，1、2、3、5年生存率分別為96.8%、63.8%、44.7%和23.4%，較國外還有很大差距，分析原因可能與患者非規(guī)范化治療時間長，就診于本中心時PCI 評分高（中位PCI 為32 分），最佳治療時機延誤有關。

預后方面，本研究發(fā)現(xiàn)PSS 1～3 分者的中位生存時間長于PSS 0 分者，但多因素分析顯示PSS 評分并非為5年生存獨立影響因素，提示手術仍然是PMP 治療的重要手段，早期手術有利于減少瘤負荷，但非規(guī)范化手術并不是延長生存的關鍵。值得注意的是，CC 評分0～1 分患者的生存期短于2～3 分組，26.1 個月vs.34.8 個月，這似與理論相悖，但分析顯示該差異并無統(tǒng)計學意義，故這是由于樣本量較小造成的表象誤差，也可能與入組人群PCI 評分較高，32 分組人群占比達到50%有關。病理方面，高級別伴印戒細胞的病理類型、淋巴結轉移、Ki-67≥50%均與OS縮短有關，后兩者更是5年生存的獨立危險因素，與既往研究相仿[13-16]，提示原發(fā)腫瘤的性質、生物學行為仍然對患者生存起著決定性作用。

目前，多項研究報道了新輔助腹腔灌注化療在胃癌腹膜轉移中的作用[17-18]，但PMP 患者能否從術前腹腔化療中獲益，研究非常少。2020年Prabhu[19]等的研究首次證實了新輔助腹腔灌注化療在PMP 患者中的有效性和可行性，27 例患者中有22 例在新輔助治療后符合CRS+HIPEC 標準。腫瘤細胞減滅程度為54.5%。Padmanabhan 等[20]在個案報道中提示腹腔灌注化療治療不能手術的PMP 患者療效顯著。本研究顯示，既往腹腔化療患者OS 較未化療者明顯延長。分析原因，研究顯示腹膜間皮細胞會產生顯著的血漿-腹膜屏障，限制全身藥物對腹膜腫瘤的滲透，這是全身化療效果不佳的原因之一。也正因如此，腹膜清除率遠低于血漿清除率，區(qū)域性藥代動力學優(yōu)勢導致腹腔灌注藥物濃度更高，作用時間更長，從而產生更好的縮瘤效果，同時減少全身毒性[21-22]。也有研究提示術前腹腔灌注化療會增加手術并發(fā)癥及死亡率[23]，但本研究顯示，既往腹腔化療是5年生存的獨立預后因素，從一定程度反映出腹腔灌注化療對改善生存的意義，可能為PMP 治療新的方向。

而在術前全身化療及術后輔助治療方面，Blackham 等[24]的研究結果表明，圍手術期全身化療可能有益于高級別闌尾黏液腺癌患者。與單純CRS+HIPEC相比，術后全身化療與更好的PFS 相關，并有改善OS 的趨勢。但在術前接受全身治療的患者中未觀察到這樣的優(yōu)勢。Huang 等[25]的研究結果表明早期術后腹腔內化療與闌尾腺癌腹膜播散患者生存獲益有關。本研究中，術前全身化療與術后輔助治療均未對OS 產生影響，或許需要更嚴謹的實驗設計進一步探討。

本研究的不足之處：本研究為回顧性研究，樣本量不大，影響因素較多，收集資料的過程中可能存在偏倚。未涉及圍手術期治療的具體方案、劑量和時間，將在今后的研究中進一步探討。雖發(fā)現(xiàn)術前腹腔化療可能是生存延長的有利因素，但此部分患者用藥的具體方案及時間均不完全一致，考慮到回顧性研究的局限性，此結論仍需要前瞻性大樣本研究進行驗證。

綜上所述，目前臨床上對PMP 的認知仍不足，非規(guī)范化治療現(xiàn)象較普遍，誤治時間長。淋巴結轉移及Ki-67 高表達可做為臨床預后不良的判斷指標。CRS+HIPEC 術前腹腔灌注化療可能為PMP 的治療提供新的方向，但仍需大樣本前瞻性研究驗證，以期得到更可靠的結論。