繼發(fā)性不孕患者胎盤(pán)部位結(jié)節(jié)25例臨床病理分析

劉 雯，高 選，劉菲菲，房 格，于瑞梅，韓 婷

胎盤(pán)部位結(jié)節(jié)(placental site nodules or plaque, PSNP)代表胎盤(pán)植入部位的不完全性退化，是源于絨毛膜型中間滋養(yǎng)細(xì)胞的增生而形成的，邊界清晰的圓形或卵圓形結(jié)節(jié)或斑塊狀病變，伴有豐富的透明間質(zhì)[1]。常與某種先期妊娠或伴發(fā)妊娠相關(guān)，是一種伴隨病變。病例多在清宮術(shù)后、子宮切除或繼發(fā)性不孕診刮標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，在病理診斷時(shí)需與胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumour, PSTT)、絨毛膜中間型滋養(yǎng)細(xì)胞的腫瘤性增生、子宮頸鱗狀細(xì)胞癌等鑒別。本文收集25例繼發(fā)性不孕患者PSNP，通過(guò)臨床表現(xiàn)、超聲檢測(cè)、組織學(xué)形態(tài)特點(diǎn)結(jié)合免疫表型，對(duì)其進(jìn)行分析總結(jié)。

1 材料與方法

1.1 材料收集2019年6月～2020年10月山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院病理科診斷的25例PSNP。臨床醫(yī)師根據(jù)不孕患者情況(如性生活正常且未采取任何避孕措施，排除外傷史、器質(zhì)性病變及遺傳病史，生殖系統(tǒng)經(jīng)檢查后排除男方不育等)進(jìn)行綜合評(píng)估后行宮腔鏡檢查或?qū)m腔鏡手術(shù)。本實(shí)驗(yàn)征得所有患者知情同意，并經(jīng)山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 方法所有標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，免疫組化染色采用SP兩步法。一抗CD10購(gòu)自美國(guó)DAKO公司，PLAP、CK(AE1/AE3)、α-inhibin、HCG、hPL、p63、Ki-67、CD138及其他免疫組化相關(guān)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋公司。采用正常胎盤(pán)組織作為陽(yáng)性對(duì)照，以PBS代替一抗作為空白對(duì)照。染色結(jié)果評(píng)估：常規(guī)病理及免疫表型由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師，參照WHO(2014)女性生殖器官腫瘤組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察。免疫組化結(jié)果判斷：細(xì)胞無(wú)陽(yáng)性著色為陰性(-)；胞質(zhì)著淡黃色，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<25%為弱陽(yáng)性(+)；胞質(zhì)著棕黃色，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)25%～50%為陽(yáng)性()；胞質(zhì)著深棕色，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>50%為強(qiáng)陽(yáng)性()。CD138染色評(píng)估：胞核和胞膜著棕色為陽(yáng)性；Ki-67染色評(píng)估：胞核著棕色為陽(yáng)性，計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞百分比。

1.3 隨訪所有病例確診后均行超聲檢查隨訪和(或)診刮術(shù)，隨訪時(shí)間3～15個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1 超聲檢查6例PSNP患者經(jīng)陰道超聲檢查示：不規(guī)則子宮內(nèi)膜回聲或子宮內(nèi)膜息肉樣病變，部分顯示子宮占位，部分血管輕度增加。

2.2 臨床特征25例PSNP患者年齡29～43歲，平均(33.9±4.2)歲，25例均為繼發(fā)不孕，均不伴血清HCG升高。1/3患者有2次及以上妊娠史，患者均在行宮腔鏡檢查或?qū)m腔鏡電切術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)贅生物。診斷為PSNP時(shí)距上次妊娠時(shí)間間隔6個(gè)月～8年，平均(2.3±1.9)年。10例無(wú)明顯臨床癥狀，月經(jīng)規(guī)律，在診刮子宮內(nèi)膜時(shí)發(fā)現(xiàn)。15例產(chǎn)后月經(jīng)不規(guī)律，發(fā)現(xiàn)宮腔粘連或占位。15例PSNP位于子宮下段子宮內(nèi)膜。

2.3 宮腔鏡檢查宮腔鏡下13例PSNP患者未見(jiàn)明確結(jié)節(jié)，12例PSNP患者見(jiàn)灰黃色贅生物。

2.4 病理檢查

2.4.1眼觀 可見(jiàn)灰黃色贅生物，直徑0.5～2 cm。送檢組織大體觀察無(wú)明確結(jié)節(jié)。病變呈結(jié)節(jié)狀或片狀，多灶性，邊界不規(guī)則，間質(zhì)膠原化，細(xì)胞大多呈破碎的膜樣結(jié)構(gòu)，灰紅色或暗紅色，直徑0.2～1.5 cm。

2.4.2鏡檢 23例子宮內(nèi)膜表現(xiàn)為增殖期樣子宮內(nèi)膜，2例分泌期樣子宮內(nèi)膜，在破碎子宮內(nèi)膜組織中可見(jiàn)玻璃樣變的圓形或卵圓形小結(jié)節(jié)，單個(gè)或多個(gè)，邊界清楚，結(jié)節(jié)中央透明樣變明顯，周邊可見(jiàn)數(shù)量不等的單核中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，多為單個(gè)散在或呈簇分布，細(xì)胞輪廓邊界不清，呈小簇排列，細(xì)胞核染色較深，核形不規(guī)整，可見(jiàn)奇異性核，未見(jiàn)核分裂象(圖1A)。

2.4.3免疫表型 CK(AE1/AE3)(圖1B)、CD10(圖1C)、α-inhibin陽(yáng)性，部分病例PLAP陽(yáng)性(圖1D)，hPL、p63灶陽(yáng)性，HCG陰性(圖1E)，Ki-67增殖指數(shù)<3%(表1，圖1F)。5例PSNP行CD138染色，PSNP處CD138均陽(yáng)性。

圖1 A.PSNP組織HE染色；B.PSNP中子宮內(nèi)膜間質(zhì)中種植部位中間滋養(yǎng)細(xì)胞CK(AE1/AE3)強(qiáng)陽(yáng)性，SP兩步法；C.PSNP中子宮內(nèi)膜間質(zhì)中的種植部位中間滋養(yǎng)細(xì)胞CD10強(qiáng)陽(yáng)性，SP兩步法；D.PSNP中子宮內(nèi)膜間質(zhì)中的種植部位中間滋養(yǎng)細(xì)胞PLAP陽(yáng)性，SP兩步法；E.PSNP中子宮內(nèi)膜間質(zhì)中的種植部位中間滋養(yǎng)細(xì)胞HCG陰性，SP兩步法；F.PSNP中子宮內(nèi)膜間質(zhì)中的種植部位中間滋養(yǎng)細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)<3%，SP兩步法

表1 25例PSNP的免疫組化結(jié)果分析

2.5 隨訪25例患者隨訪時(shí)間3～15個(gè)月，超聲或?qū)m腔鏡檢查未發(fā)現(xiàn)殘余病變，且未發(fā)現(xiàn)后續(xù)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病或其他婦科惡性腫瘤。隨訪中9例PSNP患者通過(guò)自然受孕或輔助生殖技術(shù)獲得臨床妊娠。

3 討論

PSNP也稱胎盤(pán)小結(jié)，可能與胎兒絨毛膜關(guān)系密切，病理形態(tài)上PSNP是平滑絨毛膜中間型滋養(yǎng)細(xì)胞的增生性疾病，由Young等[2]引入PSNP或斑塊這一正式名稱。WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類將PSNP歸為良性滋養(yǎng)細(xì)胞瘤樣病變，其由絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞和膠原化間質(zhì)構(gòu)成小的、邊界清楚的結(jié)節(jié)狀病灶，病灶直徑4～10 mm[3]。主要見(jiàn)于育齡期婦女，常有正常妊娠和流產(chǎn)病史，部分患者有水泡狀胎塊病史。PSNP多在清宮術(shù)或子宮切除術(shù)以及頸管診刮標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)，極少見(jiàn)于輸卵管和卵巢[4]。

PSNP患者年齡17～49歲，平均30歲，多表現(xiàn)為月經(jīng)量過(guò)多、月經(jīng)周期不規(guī)律或不規(guī)則陰道出血[5]。剖宮產(chǎn)術(shù)和子宮內(nèi)膜刮宮術(shù)可能增加子宮內(nèi)膜改變的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致植入缺陷。研究證實(shí)45%～82%的PSNP患者既往有人流或子宮內(nèi)膜刮宮史、子宮內(nèi)膜切除病史及妊娠史，推測(cè)子宮內(nèi)膜損傷可能會(huì)導(dǎo)致再次妊娠時(shí)種植部位中間滋養(yǎng)細(xì)胞的過(guò)度反應(yīng)及增生[6]。本組25例患者均以繼發(fā)性不孕就診，患者年齡29～43歲，平均(33.9±4.2)歲，通常表現(xiàn)為月經(jīng)過(guò)多或不規(guī)則陰道出血，其中1/3患者有2次及以上妊娠史，從先期妊娠到診斷為PSNP時(shí)距上次妊娠時(shí)間間隔6個(gè)月～8年，平均(2.3±1.9)年。PSNP通常呈結(jié)節(jié)狀，包埋于子宮內(nèi)膜內(nèi)，病變直徑4～10 mm，呈實(shí)性改變，切面呈棕褐色或伴出血。然而，由于送檢病變多為破碎的刮宮樣本，常與子宮內(nèi)膜或子宮頸黏膜以及凝血等混雜在一起，在取材時(shí)很難查見(jiàn)結(jié)節(jié)性的特征，通常不形成明顯腫塊[7]。

目前胎盤(pán)結(jié)節(jié)的診斷主要依賴于病理檢查。本組25例PSNP未見(jiàn)明確結(jié)節(jié)。組織病理學(xué)表現(xiàn)為單個(gè)和(或)多個(gè)界限明確的圓形或卵形結(jié)節(jié)，伴中間滋養(yǎng)細(xì)胞，胞質(zhì)富含雙染和嗜酸性。滋養(yǎng)細(xì)胞胞核多形性，核膜不規(guī)則或重疊，核仁小或不清，未見(jiàn)病理性核分裂。采用免疫組化輔助診斷和鑒別診斷，本組CK(AE1/AE3)、CD10、α-inhibin陽(yáng)性，PLAP、hPL、p63局灶陽(yáng)性，HCG陰性，Ki-67提示低增殖率，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[8]。PSNP是一種相對(duì)罕見(jiàn)的與妊娠相關(guān)的疾病。CK、CD10、α-inhibin高表達(dá)，HCG、hPL等絨毛膜相關(guān)疾病因子低表達(dá)，Ki-67增殖指數(shù)較低，對(duì)PSNP的診斷非常重要。本組25例PSNP患者隨訪3～15個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)再次妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病或其他婦科惡性腫瘤，表明PSNP是一種良性改變[9]。本組5例PSNP檢測(cè)CD138均呈局灶陽(yáng)性，提示漿細(xì)胞在胎盤(pán)結(jié)節(jié)中有表達(dá)，存在子宮內(nèi)膜炎的可能，可導(dǎo)致不孕。

PSNP為良性病變，需與以下疾病進(jìn)行鑒別。(1)非典型性PSNP(atypical placental site nodules, APSN)：病理醫(yī)師應(yīng)明確PSNP是由玻璃樣變間質(zhì)與非浸潤(rùn)型生長(zhǎng)特性的絨毛膜樣中間型滋養(yǎng)細(xì)胞構(gòu)成的結(jié)節(jié)或斑塊，APSN可能是上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelial trophoblastic tumor, ETT)的前期病變，需明確診斷，避免誤、漏診，盡量減少進(jìn)展為ETT而給治療帶來(lái)麻煩。組織學(xué)特征不典型的病變會(huì)與其他滋養(yǎng)細(xì)胞疾病或非滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤混淆，APSN是介于PSNP與ETT之間的病變，其大小也介于兩者之間，目前APSN尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。APSN中絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞較PSNP更密集，異型性顯著，常為多灶性，邊界不規(guī)則，無(wú)肌層侵犯，Ki-67增殖指數(shù)較PSNP增高，可達(dá)8%～15%[10]。(2)退變蛻膜：透明樣變的蛻膜細(xì)胞胞膜清晰，胞質(zhì)嗜堿性，細(xì)胞較一致。PLAP、hPL、α-inhibin、HCG均呈陰性[11]。(3)胎盤(pán)部位中間型滋養(yǎng)細(xì)胞非腫瘤性增生：相對(duì)少見(jiàn)，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)但不破壞肌層結(jié)構(gòu)，不形成結(jié)節(jié)或斑塊，可見(jiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞血管浸潤(rùn)和細(xì)胞外纖維蛋白的出現(xiàn)。滋養(yǎng)細(xì)胞hPL強(qiáng)陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)<1%[12]。(4)PSTT：源于胎盤(pán)種植部位中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，常累及子宮內(nèi)膜，形成局限的結(jié)節(jié)性腫物，細(xì)胞異型顯著，滋養(yǎng)細(xì)胞偶爾可侵入血管。PSTT通常hPL強(qiáng)陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)低。(5)ETT：形成結(jié)節(jié)狀腫物，鏡下可見(jiàn)嗜酸性腫瘤細(xì)胞，腫瘤通?？纱┻^(guò)血管內(nèi)膜，并出現(xiàn)大量的細(xì)胞外嗜酸性纖維蛋白樣物質(zhì)。血清HCG水平幾乎均升高，免疫組化標(biāo)記hPL強(qiáng)陽(yáng)性，核分裂象易見(jiàn)[13]。(6)透明樣變的鱗狀細(xì)胞癌：腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞異型性明顯，出現(xiàn)角化以及顯著核分裂象。子宮頸鱗狀細(xì)胞癌CK、hPL及α-inhibin均呈陰性，Ki-67增殖指數(shù)較高[14]。(7)上皮樣平滑肌肉瘤：腫瘤細(xì)胞呈圓形，胞質(zhì)嗜伊紅，核分裂象活躍，伴凝固性壞死，浸潤(rùn)周?chē)?，表達(dá)SMA、desmin、Caldesmon等平滑肌標(biāo)記，不表達(dá)絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞標(biāo)記，可與PSNP鑒別[15]。

綜上所述，PSNP是一種罕見(jiàn)的良性中間滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，及時(shí)診斷和治療是非常必要的，其是一種較少見(jiàn)的妊娠相伴隨病變，已有的隨訪資料顯示其在清除后無(wú)復(fù)發(fā)，本組隨訪病例無(wú)復(fù)發(fā)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]。