急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

靜脈溶栓后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型作為評(píng)估和篩查的重要工具，可為臨床醫(yī)護(hù)人員實(shí)施溶栓治療提供借鑒

。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于溶栓后出血并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型研究主要聚焦于癥狀性顱內(nèi)出血，鮮有研究關(guān)注溶栓后全身出血的發(fā)生。前期研究顯示，無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血和外周系統(tǒng)出血與不良預(yù)后也緊密相關(guān)，可導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期認(rèn)知損害和神經(jīng)功能缺損

。目前，尚無(wú)研究報(bào)道適用于急性缺血性腦卒中患者溶栓后全身出血的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型開(kāi)發(fā)。本研究將溶栓后顱內(nèi)出血和外周系統(tǒng)出血結(jié)合的全身出血發(fā)生作為結(jié)局指標(biāo)，探討出血并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，為臨床醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別高危患者，采取個(gè)體化防治策略提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用便利抽樣法，選取2014 年1月—2020 年12 月于某三級(jí)甲等醫(yī)院進(jìn)行靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2018 年版《急性缺血性腦卒中診治指南》中關(guān)于急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)

，經(jīng)頭顱CT 和/或MRI 檢查確診；（2）接受rt-PA 靜脈溶栓治療；（3）年齡≥18 歲；（4）發(fā)病至溶栓時(shí)間＜4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整；（2）合并其他嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾??；（3）發(fā)病前有明確的精神病史或無(wú)認(rèn)知功能；（4）凝血功能異常。本研究為回顧性研究，已通過(guò)醫(yī)院臨床科研倫理委員會(huì)審查（20200601008-GZ2021）。

1.2 研究方法

1.2.1 出血評(píng)定方法 記錄溶栓后7 d 內(nèi)非外力原因造成的患者顱內(nèi)和外周系統(tǒng)出血情況及臨床癥狀，癥狀性顱內(nèi)出血參照歐洲協(xié)作性急性卒中研究-Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study-Ⅱ，ECASS-Ⅱ）標(biāo)準(zhǔn)，定義為溶栓后7 d 內(nèi)CT 復(fù)查發(fā)現(xiàn)任何部位的腦出血，伴研究者記錄的患者臨床癥狀惡化（如嗜睡、偏癱加重等不良事件發(fā)生）或美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分較基線增加≥4 分

。外周系統(tǒng)出血包括呼吸道、球結(jié)膜下、鼻、牙齦、口腔、皮膚、消化道和泌尿系統(tǒng)出血。

生態(tài)低敏感區(qū)具有生態(tài)現(xiàn)狀脆弱、生態(tài)恢復(fù)較快、受人類干擾小及能承受一般強(qiáng)度開(kāi)發(fā)建設(shè)的特征，為耕作宜居性農(nóng)村。因此，在該類區(qū)域進(jìn)行土地規(guī)劃時(shí)宜采用丘陵式生態(tài)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模式，其建設(shè)用地以合村并點(diǎn)為目的，優(yōu)先規(guī)劃中心村，盡量避開(kāi)風(fēng)口、滑坡、山洪等影響區(qū)，避開(kāi)生態(tài)保護(hù)區(qū)、生態(tài)公益林及農(nóng)田用地。新農(nóng)村以節(jié)能房屋為主，盡量選擇荒地、薄地等區(qū)域進(jìn)行建設(shè)規(guī)劃，建立生活垃圾回收、處理中心，規(guī)劃村內(nèi)道路，以高產(chǎn)田不受損等為原則。

新時(shí)代，應(yīng)按照平戰(zhàn)一體原則，將戰(zhàn)區(qū)任務(wù)方向與儲(chǔ)備布局相結(jié)合，將部隊(duì)執(zhí)行任務(wù)需要與大數(shù)據(jù)信息網(wǎng)絡(luò)分析相結(jié)合，創(chuàng)新一體化聯(lián)合作戰(zhàn)裝備保障方式。

3.1 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血危險(xiǎn)因素分析

2 結(jié)果

2.4 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 使用Bootstrap 重復(fù)采樣方法（抽樣次數(shù)=1000）進(jìn)行模型內(nèi)部驗(yàn)證，重復(fù)抽樣后使用AUC 和Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。內(nèi)部驗(yàn)證模型的AUC=0.743（95%CI:0.699～0.788），提示模型的可重復(fù)性較強(qiáng)，具有較好的區(qū)分度，Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)結(jié)果為χ

=11.559（P=0.172），提示模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有較好的校準(zhǔn)度。

1.2.2 資料收集方法 根據(jù)既往文獻(xiàn)所報(bào)道的各種類型出血的危險(xiǎn)因素，結(jié)合臨床?？埔庖?jiàn)自行設(shè)計(jì)資料調(diào)查表。由接受過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的2 名護(hù)理學(xué)碩士研究生和1 名神經(jīng)學(xué)科碩士共同組成資料收集小組，以溶栓登記本上的患者姓名及病歷號(hào)查閱電子病歷系統(tǒng)，收集溶栓前和溶栓后7 d 內(nèi)數(shù)據(jù)，包括（1）一般資料：患者病歷號(hào)、性別、年齡、體質(zhì)量、溶栓前血壓、溶栓前NIHSS 評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、入院至溶栓時(shí)間、溶栓藥物用量、既往史。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：均為急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓前的檢查結(jié)果，包括血糖、糖化血紅蛋白、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三脂、高敏C-反應(yīng)蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。（3）影像學(xué)參數(shù)：入院CT 提示早期梗死征象，腦動(dòng)脈高密度征，腦白質(zhì)疏松。影像學(xué)檢查結(jié)果由對(duì)研究設(shè)計(jì)完全不知情的神經(jīng)學(xué)科?？漆t(yī)生進(jìn)行評(píng)估。

3.1.1 年齡越大的患者出血風(fēng)險(xiǎn)越高 1 項(xiàng)納入26項(xiàng)研究的Meta 分析結(jié)果顯示，年齡與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生呈顯著正相關(guān)

。常紅等

的研究顯示，年齡每增加1 歲，出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.4%，提示年齡也是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后全身出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。報(bào)道指出隨著年齡增長(zhǎng)，血管彈性及順應(yīng)性會(huì)下降，血管僵硬易破裂，溶栓再灌注治療會(huì)加速血管的破損，造成出血并發(fā)癥的發(fā)生。因此，護(hù)理人員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注高齡患者溶栓后出血的發(fā)生情況。

2.3 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及效能評(píng)價(jià) 基于二分類Logistic回歸分析結(jié)果，構(gòu)建出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方程式P=-3.694＋0.027×年齡＋0.121×溶栓前NIHSS 評(píng)分＋0.006×發(fā)病至溶栓時(shí)間＋0.522×（高血壓史=1）＋0.897×（腦白質(zhì)疏松=1）。為了可視化方程式模型，使用Empowerstats與R 軟件繪制列線圖模型，見(jiàn)圖1。定位列線圖中每個(gè)因素相應(yīng)位置向上作垂線得到獨(dú)立危險(xiǎn)因素所對(duì)應(yīng)的相應(yīng)分?jǐn)?shù)，將所有分?jǐn)?shù)相加得到總分后向下做垂線，即為個(gè)體出血風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線下面積（AUC）為0.786，95%CI（0.745,0.828）。見(jiàn)圖2。當(dāng)總分預(yù)測(cè)臨界值為132 分時(shí)，模型的特異度為81.82%，敏感度為62.36%，此時(shí)約登指數(shù)存在最大值，為0.442。決策曲線分析顯示，采用二元Logistic 回歸模型在出血風(fēng)險(xiǎn)0.306～0.990 區(qū)間實(shí)施決策干預(yù)可獲得臨床凈效益。見(jiàn)圖3。

2.1 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生出血的單因素分析 462 例接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者中，264 例患者溶栓后7 d 內(nèi)發(fā)生出血，出血的發(fā)生率為57.1%。將患者分為出血組（n=264）和未出血組（n=198）。分析患者的一般資料，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和影像學(xué)檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)不同年齡、體質(zhì)量、溶栓前NIHSS 評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、溶栓藥物用量、有無(wú)高血壓史、有無(wú)房顫史、有無(wú)吸煙史、有無(wú)飲酒史、甘油三脂水平、高密度脂蛋白水平、是否存在腦白質(zhì)疏松、是否存在腦動(dòng)脈高密度征的急性缺血性腦卒中患者，其溶栓后出血發(fā)生情況比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

擇取2016年1月至2018年2月行宮頸癌早期篩查的134例患者,其年齡為27-56歲不等,均齡為(41.50±2.35)歲。所有入選者均有性生活,具有篩查宮頸癌的需求。將其隨機(jī)分入對(duì)照組和研究組,67例為一組,對(duì)比兩組患者文化水平、年齡、疾病類型等一般資料,未見(jiàn)明顯差異(P>0.05),臨床可比性較高。所有患者均知曉本次研究目的、內(nèi)容,入組行為均屬自愿。

3 討論

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Epidata3.1 進(jìn)行雙人數(shù)據(jù)錄入，對(duì)于不一致的數(shù)據(jù)追溯原始病例資料再次進(jìn)行核對(duì)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。運(yùn)用SPSS 22.0、Empowerstats 與R 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、百分率（%）表示，采用χ

檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用Logistic 多因素回歸分析篩選出血發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)方程式，使用Nomogram 列線圖可視化展示方程式模型。采用受試者操作特征（ROC）曲線和Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。通過(guò)Bootstrap 重復(fù)采樣法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

3.1.2 溶栓前NIHSS 評(píng)分越高，出血風(fēng)險(xiǎn)越大 本研究結(jié)果顯示，溶栓前NIHSS 評(píng)分每增加1 分，溶栓后出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加12.8%，與以往研究報(bào)道相似。NIHSS 評(píng)分與溶栓后出血相關(guān)的原因?yàn)椋篘IHSS 評(píng)分越高神經(jīng)功能損傷程度越重，梗死面積越大，梗死部位側(cè)支代償越差，從而血栓溶解后再灌注損傷越明顯

。基于此，美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association,AHA）/美 國(guó) 卒 中 學(xué) 會(huì)（American Stroke Association,ASA）指南

指出，對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，當(dāng)卒中非常嚴(yán)重（NIHSS＞25）時(shí)，溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，不推薦使用靜脈溶栓治療。因此，對(duì)于溶栓前NIHSS 評(píng)分過(guò)高的患者，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)綜合評(píng)估溶栓獲益與風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選擇治療方式。護(hù)士應(yīng)密切關(guān)注確定行靜脈溶栓治療且基線NIHSS 評(píng)分較高的患者，加強(qiáng)圍溶栓期監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)患者有明顯的神經(jīng)缺損癥狀加重，立即給予有效干預(yù)措施。

2.2 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生出血的二分類Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生出血為因變量（0=未出血；1=出血），以單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的13 個(gè)項(xiàng)目為自變量，進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：年齡（OR=1.028，95%CI:1.009～1.047）、溶栓前NIHSS 評(píng)分（OR=1.128，95%CI:1.079～1.180）、發(fā)病至溶栓時(shí)間（OR=1.007，95%CI:1.002～1.011）、高血壓史（OR=1.686，95%CI:1.077～2.639）、腦白質(zhì)疏松（OR=2.452，95%CI:1.498～4.014）是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

在充分了解性染色體后，學(xué)生小組探究控制白眼基因的位置，大膽地提出2個(gè)假說(shuō)：（1）控制眼色的基因位于Ⅱ-2區(qū)段。（2）控制眼色的基因位于Ⅰ區(qū)段。并分別給出圖1、圖2論證各自的觀點(diǎn)。

3.1.3 發(fā)病至溶栓時(shí)間越長(zhǎng)，溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)越高靜脈溶栓的治療效果具有明顯的時(shí)間依賴性，血管閉塞時(shí)間越長(zhǎng)，溶栓的臨床療效就越差。第3 次國(guó)際卒中試驗(yàn)將溶栓時(shí)間窗由4.5 h 延長(zhǎng)至6 h 后證實(shí)了血管閉塞時(shí)間與溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)

。我國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南對(duì)發(fā)病3 h、3～4.5 h 及6 h 時(shí)間窗內(nèi)的患者制定了不同的溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥，然而還是能發(fā)現(xiàn)在3～6 h 時(shí)間窗內(nèi)溶栓的患者出血風(fēng)險(xiǎn)高于3 h 內(nèi)溶栓的患者

?？赡艿脑?yàn)槿芩〞r(shí)間窗的延長(zhǎng)會(huì)造成腦血管持續(xù)性閉塞，腦組織大面積缺血缺氧后出現(xiàn)腦水腫，從而引起梗死灶周圍的毛細(xì)血管壁內(nèi)皮組織損傷和缺血壞死，隨后的溶栓治療使得腦水腫逐漸消失，側(cè)支循環(huán)恢復(fù)開(kāi)放，此時(shí)壞死的毛細(xì)血管破裂，最終導(dǎo)致腦梗死灶周圍的出血發(fā)生

。提示衛(wèi)生服務(wù)部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)腦卒中高危人群的篩查，醫(yī)院應(yīng)優(yōu)化卒中溶栓綠色通道流程管理、加強(qiáng)卒中救治?？茍F(tuán)隊(duì)建設(shè)，縮短院前延誤時(shí)間，盡早開(kāi)展溶栓治療。研究者分析還指出患者就診意識(shí)不強(qiáng)也是導(dǎo)致OTT 時(shí)間延長(zhǎng)的重要原因

，因而加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對(duì)公眾的健康教育，鼓勵(lì)市民學(xué)會(huì)院前卒中量表的使用，教會(huì)患者可以根據(jù)卒中發(fā)作的臨床癥狀快速識(shí)別自身病情后尋求專業(yè)救治，減少發(fā)病至溶栓時(shí)間顯得尤為重要。

中國(guó)區(qū)某大領(lǐng)導(dǎo)回應(yīng)：制度就是這樣的，誰(shuí)知道你們有沒(méi)有貓膩和包庇？誰(shuí)都這樣來(lái)鬧，這么大一家公司還怎么運(yùn)作？

3.1.4 有高血壓史的患者溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)更高 本研究結(jié)果證實(shí)了高血壓史與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立相關(guān)性。長(zhǎng)期高血壓可以使大動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈硬化和小動(dòng)脈玻璃樣變，使血管彈性下降，容易在血流再灌注后破裂出血；此外，慢性高血壓會(huì)使血管內(nèi)靜水壓力增大，使血液中的液體跨越血腦屏障進(jìn)入組織液，造成組織水腫，加重腦組織損傷，增加溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)

。研究指出早期進(jìn)行血壓管理對(duì)接受靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者尤為重要

。這提示臨床護(hù)士應(yīng)在疾病預(yù)防階段對(duì)腦卒中高危患者進(jìn)行健康教育，強(qiáng)調(diào)血壓控制的重要性和教會(huì)患者血壓控制方法，圍溶栓期加強(qiáng)對(duì)患者血壓的監(jiān)測(cè)和管理，采取合理降壓措施，給予飲食、運(yùn)動(dòng)、用藥等相關(guān)指導(dǎo)，提高患者自我護(hù)理能力和服藥依從性。

3.1.5 存在腦白質(zhì)疏松的患者溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)更高本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存在腦白質(zhì)疏松的患者發(fā)生溶栓后出血的風(fēng)險(xiǎn)是不存在腦白質(zhì)疏松患者的2.452倍。目前普遍認(rèn)為年齡和高血壓是腦白質(zhì)疏松的最主要危險(xiǎn)因素

。因此，對(duì)于高齡患者血壓的控制尤為重要。此外，護(hù)理人員應(yīng)在溶栓前積極落實(shí)患者影像學(xué)檢查，重點(diǎn)關(guān)注檢查結(jié)果，篩選出血的高危人群，對(duì)于存在腦白質(zhì)疏松患者，提高警惕密切監(jiān)護(hù)。

3.2 列線圖和決策曲線對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值和臨床決策指導(dǎo)意義 本研究對(duì)于462 例接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者臨床資料進(jìn)行分析，通過(guò)多因素回歸得出年齡、溶栓前NIHSS 評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、高血壓史、腦白質(zhì)疏松是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的危險(xiǎn)因素?；谝陨弦蛩貥?gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，繪制可視化列線圖。決策曲線分析結(jié)果提示，在出血風(fēng)險(xiǎn)0.306～0.990 區(qū)間內(nèi)實(shí)施決策干預(yù)可獲得臨床凈效益，當(dāng)閾值概率為0.306 時(shí)，模型的凈收益率為0.66，即每100 個(gè)使用模型的患者，有66 人能從中獲益而不損傷任何其他人的利益，可用于指導(dǎo)臨床工作開(kāi)展。

4 結(jié)論

本研究通過(guò)單因素和多因素Logistic 回歸分析確定急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生出血的5 個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即年齡、溶栓前NIHSS 評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、高血壓史、腦白質(zhì)疏松，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。該模型具有較好的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床應(yīng)用價(jià)值，可重復(fù)性較強(qiáng)。但本研究為單中心小樣本研究，今后需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，在多中心驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性和可外推性。

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