甲狀腺髓樣癌術后隨訪與監(jiān)測

張鈺晗 薛帥 陳光

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)起源于甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞)，可分泌多種激素如降鈣素(calcitonin,Ctn)、5-羥色胺、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、促腎上腺素等，是一種神經(jīng)內分泌腫瘤。MTC可分為散發(fā)性(70%～80%)和遺傳性(約占25%)。遺傳性MTC又可根據(jù)臨床特點分為多發(fā)性內分泌腺瘤2A型(55%～60%),多發(fā)性內分泌腺瘤2B型(5%～10%)以及家族性MTC(35%～40%)。MTC容易出現(xiàn)頸淋巴結轉移和血行轉移，預后較差，手術是治療MTC的首選，也是唯一可能治愈的方法。MTC術后復發(fā)的可能性較大，隨訪與監(jiān)測至關重要，國內外的指南均建議對MTC病人終生隨訪，并根據(jù)術后指標確定隨訪內容和隨訪間隔[1-2]。

一、血清腫瘤標志物

1.Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，靈敏度和特異度均非常高，是監(jiān)測MTC復發(fā)或進展的敏感指標，可用于術前診斷和術后復發(fā)轉移的判斷[2-3]。術后Ctn水平升高但<150 ng/L考慮MTC局部復發(fā)；術后Ctn水平>150 ng/L則考慮MTC遠處轉移[2]。其半衰期較長，不宜早期檢測,通常建議術后3個月開始對Ctn進行監(jiān)測[4]。術后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復發(fā)，但進行性升高的Ctn則與復發(fā)轉移密切相關[2]。Ctn的升高程度和速度可用Ctn的倍增時間表示。如Ctn倍增時間<25個月的MTC病人，94%的疾病有進展，而倍增時間>24個月的病人，86%病人的疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)。有研究表明，血清Ctn倍增時間<6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間>24個月的病人在研究結束時均存活[5-7]。

2.CEA是另一種對MTC復發(fā)預測有參考性的腫瘤標志物。CEA升高見于多種不同的腫瘤，尤其是消化道腫瘤。因此，對于MTC復發(fā)預測，CEA的特異度低于Ctn。盡管如此，CEA對MTC的復發(fā)預測仍有參考意義。CEA升高更容易發(fā)生在腫瘤分化較差的病例中，術前CEA 水平>30 μg/L 提示腫瘤可能已侵出甲狀腺范圍，>100 μg/L與廣泛的淋巴結轉移和遠處轉移相關[5]。需要注意的是，血清CEA水平的變化并不一定都與Ctn相輔相成，CEA也可能在Ctn水平穩(wěn)定的情況下升高，出現(xiàn)這種情況時往往提示預后不良[8]。

3.近年來，一些新的血清學指標被發(fā)現(xiàn)可以用于預測MTC病人的復發(fā)和預后。降鈣素原(procalcitonin,PCT)是由降鈣蛋白、降鈣素和N端殘基片段組成的糖蛋白，在正常生理情況下，PCT僅有甲狀腺C細胞少量分泌，一般濃度低于0.05 ng/ml。Trimboli 等[8]總結了39篇PCT與Ctn診斷MTC的文章，發(fā)現(xiàn)PCT在診斷MTC方面敏感度高，尤其對血清Ctn陰性的病人，PCT敏感性更高。Ctn的分泌方式為脈沖式分泌，其濃度水平在日間波動，且在室溫時可快速分解，因此在臨床實踐中，其結果的準確性有所降低[9]。PCT相較于Ctn更加穩(wěn)定，易于保存，故臨床實際應用中更易操作，有望成為繼Ctn后用于MTC術后監(jiān)測與隨訪的另一重要標志物。另外，胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide，GRP)是哺乳動物同源的兩棲動物蛙皮素，屬于胃腸激素，刺激胃的G細胞分泌胃泌素，廣泛分布于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和呼吸道。目前認為，GRP通過自分泌或細胞間相互作用參與腫瘤的生長、轉移過程。相對于GRP來說，胃泌素釋放肽前體(progastrin releasing pep-tide,ProGRP)有著更長的半衰期，更加穩(wěn)定，因此也更加容易被檢測。研究證實，ProGRP可代表GRP水平和基因表達，因此可作為MTC的腫瘤標志物。此外，有研究表明，降鈣素基因相關肽的檢測有助于診斷MTC病人及RET突變攜帶者的家屬[10]。

二、影像學評估

超聲檢查是較為普及的影像學檢查，超聲下可以看到腫瘤和轉移的淋巴結，部分遠處轉移的腫瘤也可以被發(fā)現(xiàn)。MRI和CT可觀察腫瘤對周圍組織結構如咽、喉、氣管、食道等的侵犯浸潤情況；MRI對MTC的診斷準確率可達90%,對淋巴結轉移的敏感度為74%，特異度為98%[11]。MRI的信號強弱可以反映腫瘤的一些病理特征，如淀粉樣物質沉積的情況、腫瘤細胞的多少、腫瘤的纖維化程度等[11]，PET-CT可幫助識別MTC病人隱匿的轉移灶，敏感度為50%～85%，受到美國甲狀腺協(xié)會的推薦，尤其當Ctn>150 ng/L時，PET-CT的敏感度幾乎達100%[12]。某些新型PET-CT造影劑,例如99mTc標記的甲氧基異丁基異睛[13]，18F-DOPA，68Ga生長抑素受體，均顯示出較高的診斷MTC的準確性[14]，但可能仍然無法發(fā)現(xiàn)微小病灶。對影像學懷疑的病灶，可進行超聲或CT引導下的穿刺來獲取標本，細針穿刺細胞學檢查識別MTC可能有一定局限性，結合洗脫液Ctn測定可提高準確性。

三、RET基因檢測

MTC病人常有RET基因突變，多見于染色體10q11.2[15]。有研究表明，RET基因點突變是MTC主要的分子病因學基礎,RET種系基因篩查已經(jīng)成為家族遺傳性MTC重要的早期診斷方式[16]。RET基因檢測可以達到以下目的：(1)在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC，可以實現(xiàn)早期干預；(2)根據(jù)不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略[2]。從分子機制角度出發(fā),生殖細胞RET原癌基因的錯義突變、重排和丟失與遺傳型MTC有關,而散發(fā)型則與體細胞RET基因突變相關。約98%的遺傳型MTC有生殖細胞RET突變，其中位于第10外顯子(609、611、618、620密碼子)和第11外顯子(634密碼子)的突變最常見[17]。超過90%的 MEN2A和80%的FMTC存在RET基因密碼子611、618、620和634的錯義突變[18]。95%的MEN2B病人RET基因存在M918T突變，使得胞內TK2結合位點的構象發(fā)生變化，導致蛋白質的自磷酸化并激活RET受體[16]。在散發(fā)型MTC中，近50%的散發(fā)型MTC中存在體細胞RET突變，其中在25%～33%的病人中可以檢測到體細胞RET基因918密碼子突變(圖1)[16]。

圖1 RET基因突變與MTC的關系

其他的618、634、768、804和883密碼子突變以及RET基因部分缺失也有報道[15]。有文獻報道，RET基因上666密碼子的錯義突變與MTC的進展有關[19]。因此，發(fā)現(xiàn)666密碼子突變的病人也面臨較高的復發(fā)風險。

根據(jù)2015年美國甲狀腺協(xié)會指南[1],根據(jù)RET基因突變類型，遺傳型MTC危險分層可分為：M918T突變的最高風險(highest risk,HST)組,含有C634的所有突變和A883F的高風險組(high risk,H),以及包含除上述之外的其他突變基因的中等風險組(moderate risk,MOD)，后續(xù)治療與復發(fā)的風險預測與該風險分組密切相關。病人可以做相關的RET基因檢測以確定所在的風險分組，為制定后續(xù)的個體化治療方案提供可靠的依據(jù)。考慮到目前國內基因檢測技術仍然存在短板，且檢測費用昂貴，不便于臨床推廣。

四、腫瘤臨床分期和復發(fā)危險分層

腫瘤TNM分期是根據(jù)腫瘤的大小，有無淋巴結轉移以及轉移程度，是否有遠處轉移提出的確定腫瘤病變范圍的分類方法。T表示原發(fā)腫瘤大小和范圍，N代表區(qū)域淋巴結，反映與腫瘤有關的淋巴結轉移情況，M表示遠處轉移情況。在此基礎上，用TNM三個指標的組合劃分出不同的時期。不同腫瘤分期與病人的生存率密切相關[20-23]。

MTC病人初次手術的治療效果是影響該病預后的關鍵性因素，2013年Tuttle等[20]仿照分化型甲狀腺癌提出MTC的動態(tài)復發(fā)風險分層，將MTC初次術后的病人分為4類：(1)對治療反映良好：完全消退，無疾病證據(jù)；(2)生化不完全反應：腫瘤標志物(Ctn和CEA)升高，但無影像可見病灶；(3)結構不完全反應：持續(xù)存在的解剖殘留或遠處轉移；(4)疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。臨床上一些經(jīng)過初次手術治療切除的病人，術后血清Ctn將減少到檢測水平以下，這類病人即可歸類為對治療反應良好層，在沒有遠處轉移的情況下，大部分對治療不完全反應的MTC 病人都劃歸到了生化不完全反應層，少部分劃歸結構不完全反應層，當出現(xiàn)遠處轉移的情況時則都劃歸為結構不完全反應層。對治療反應良好的病人10年生存率>95%,包括了60%～90%的小腫瘤和無淋巴結轉移的病人[24]。生化不完全反應的病人術后Ctn升高多與局部腫瘤復發(fā)有關，并有后期二次手術的可能。危險分層為第三層的病人預后較差，10年生存率僅為40%，治療多以姑息性治療為主[24-25]。

五、MTC的隨訪流程

MTC的隨訪流程見圖2。美國的指南與中國的專家共識均對MTC術后病人隨訪的初始時間，時間間隔，隨訪指標等做了規(guī)定，臨床醫(yī)生可以參考指南，同時結合病人的具體病情制定個體化的隨訪流程。

圖2 MTC隨訪流程

MTC的預后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術切除效果有關[2]。另外，術后相關的腫瘤標志物水平、Ctn和CEA的倍增時間、影像學表現(xiàn)、基因突變位點等因素也與預后密切相關。初次手術的病人應根據(jù)初次手術的治療效果及復發(fā)風險的評估結果制定更個體化的隨訪監(jiān)測計劃。