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    密碼子與反密碼子的本質(zhì)與拓展

    2020-10-22 01:20:20金志忠云南省安寧中學云南安寧650300
    生物學通報 2020年11期
    關鍵詞:無義甲硫氨酸苯丙氨酸

    金志忠 (云南省安寧中學 云南安寧 650300)

    遺傳信息表達是高中生物學的重點知識,基于科學史闡述密碼子與反密碼子的本質(zhì)與特性,旨在幫助學生形成科學思維與生命觀念,進而提高教學深度。

    1 遺傳密碼的破譯實驗

    英國科學家克里克以T4噬菌體為實驗材料,研究其中某個基因的堿基的增加或減少對其編碼的蛋白質(zhì)的影響,結(jié)果證明遺傳密碼中3 個堿基編碼1 個氨基酸,同時表明遺傳密碼從一個固定的起點開始,以非重疊的方式閱讀,編碼之間沒有分隔符。就在克里克的實驗完成的同一年,年輕的尼倫伯格和馬太采用蛋白質(zhì)的體外合成技術破譯了第1 個遺傳密碼,實驗示意如圖1。

    圖1 蛋白質(zhì)體外合成的實驗示意圖

    實驗結(jié)果表明:加入了苯丙氨酸的試管中出現(xiàn)了多聚苯丙氨酸的肽鏈。該實驗結(jié)果說明多聚尿嘧啶核苷酸導致了多聚苯丙氨酸的合成,即尿嘧啶的堿基序列編碼由苯丙氨酸組成的肽鏈,結(jié)合克里克的3 個堿基決定1 個氨基酸的實驗結(jié)論,得出與苯丙氨酸對應的密碼子應該是UUU,即苯丙氨酸的密碼子為UUU。此后,科學家沿著蛋白質(zhì)體外合成的思路,不斷改進實驗方法,破譯了全部的密碼子。

    2 密碼子種類

    破譯了密碼子后,科學家將mRNA 上3 個相鄰的決定1 個氨基酸的堿基定義為密碼子,共有64 種,其中起始密碼子2 種,終止密碼子3 種。絕大多數(shù)生物體內(nèi)以AUG 作為起始密碼子,同時兼作甲硫氨酸的密碼子[1]。嗜鹽古生菌hsp70 等少數(shù)細菌以GUG 作為起始密碼子,真核生物偶爾也會以CUG 作為起始密碼子。UAA、UAG、UGA 是終止密碼子,無編碼肽鏈的能力,起到“句號”的作用[2]。終止密碼子也稱作無意義密碼子,其中UAA 的終止效率最高,UAG 容易被讀通,終止效率最低,為保證翻譯準確結(jié)束,有時成熟的mRNA 末端會以連續(xù)2 個甚至3 個終止密碼子強化終止。

    3 反密碼子閱讀密碼子規(guī)律

    以轉(zhuǎn)錄形成的成熟mRNA 為模板,利用細胞質(zhì)中各種游離的氨基酸合成具有一定氨基酸順序的蛋白質(zhì)的過程稱為遺傳信息的翻譯。該過程需要用tRNA 搬運氨基酸,tRNA 分子比mRNA小很多,分子結(jié)構(gòu)也很特別,經(jīng)過折疊,像三葉草的葉形,其一端是攜帶氨基酸的部位,另一端有3 個堿基,這3 個堿基可與mRNA 上的密碼子互補配對,稱為反密碼子。通常情況下,信息的翻譯從mRNA 的5′端向3′端進行,習慣性地將5′端寫在左側(cè),3′端寫在右側(cè)[3]。查閱各種生物化學、分子生物學等書籍,發(fā)現(xiàn)對反密碼子閱讀密碼子的方式的敘述有所差異,目前普遍接受的是按照5′→3′方向進行閱讀,即tRNA 的反密碼子在核糖體內(nèi)通過堿基的反向配對與mRNA上的密碼子相互作用,反向配對的基本方式如圖2所示。

    圖2 反密碼子閱讀密碼子規(guī)律示意圖

    由圖2可知翻譯時,反密碼子的第1 位堿基與密碼子的第3 位堿基互補配對,通常密碼子均從5′端→3′端(從左往右)書寫,例如,甲硫氨酸的密碼子為AUG,即5′端—AUG—3′端,反密碼子與mRNA反向配對,閱讀也按照5′端→3′端進行,但書寫時一般都是以書寫密碼子的方向?qū)懀虼?,甲硫氨酸的反密碼子寫作UAC,第1 位寫在右側(cè)。

    4 密碼子特性

    4.1 密碼子簡并性 能編碼氨基酸的61 種密碼子決定20 種氨基酸,這必然就會出現(xiàn)1 種氨基酸擁有多個密碼子的現(xiàn)象,此現(xiàn)象稱為密碼子的簡并性。除甲硫氨酸和色氨酸只有1 個密碼子外,其他18 種氨基酸均至少有2 個密碼子,例如,UUA、UUG、CUU、CUC、CUA、CUG 均編碼甘氨酸。密碼子的簡并性可減少因堿基對替換造成基因突變帶來的有害突變,即某個基因突變后轉(zhuǎn)錄形成新的mRNA 上的密碼子與突變前的密碼子決定同一種氨基酸,使得突變后的基因仍然翻譯出正常的蛋白質(zhì),執(zhí)行正常的生命活動。密碼子的簡并性主要表現(xiàn)在第3 位堿基上,一般同一種氨基酸的密碼子前2 位堿基相同,第3 位堿基不同,只有2 種密碼子的氨基酸,密碼子的第3 位堿基一般是嘧啶或嘌呤,例如,谷氨酸的密碼子為GAA、GAG,第3位堿基均為嘌呤。

    4.2 密碼子變偶性 在密碼子簡并性的基礎上,Crick 于1966年提出遺傳密碼的變偶性,他發(fā)現(xiàn)反密碼子的第1 位堿基與密碼子的第3 位堿基的配對可在一定范圍內(nèi)變動,即密碼子與反密碼子的配對具有擺動性[4]。密碼子變偶性主要得益于其第3 位堿基具有較大的靈活性,研究已知,一級結(jié)構(gòu)的tRNA 發(fā)現(xiàn)其反密碼子的第1 位堿基為I、G、C、U,未出現(xiàn)A,顯然I 是由A 轉(zhuǎn)變而來,密碼子變偶性具體表現(xiàn)如表1。

    表1 密碼子與反密碼子配對的變偶性

    I 屬于稀有堿基次黃嘌呤,反密碼子中的次黃苷酸能與尿苷酸、胞苷酸或腺苷酸配對,這種配對方式對異亮氨酸的密碼子極其重要,已知異亮氨酸的密碼子為AUA、AUC、AUU,甲硫氨酸的密碼子為AUG。當反密碼子的第1 位堿基為U 時,該反密碼子識別AUA 的同時也會識別AUG,可能使編碼異亮氨酸的密碼子被閱讀為甲硫氨酸的密碼子,導致蛋白質(zhì)合成過程中氨基酸進位錯誤。然而次黃苷酸為第1 位的反密碼子只識別AUA、AUC、AUU,無法識別AUG,這樣,翻譯過程中氨基酸進位錯誤得以一定程度的控制,同時,由于次黃苷酸的多種配對能力,使得異亮氨酸的3 個密碼子順利閱讀出來[5]。密碼子變偶的重要意義在于當密碼子的第3 位堿基發(fā)生改變時,仍可能翻譯出正確的氨基酸序列,合成的蛋白質(zhì)具有正常的生物學活性,同時防止氨基酸進位錯誤,提高遺傳信息翻譯的效率。

    4.3 密碼子防錯性 由于絕大多數(shù)種氨基酸對應多種密碼子,因此,當某個密碼子的第3 位堿基發(fā)生改變時基本不改變其所編碼的氨基酸。例如,編碼絲氨酸的一個密碼子為UCC,若第3 位堿基轉(zhuǎn)換為A,其編碼的氨基酸依然是絲氨酸;即使編碼的氨基酸改變,也常常由性質(zhì)相似的氨基酸代替,例如,絲氨酸和蘇氨酸的密碼子分別是UCN 和ACN(N 代表U、C、A、G 4 種堿基中的任意一種),編碼絲氨酸的密碼子的第1 位堿基U 突變?yōu)锳 后,編碼的絲氨酸由蘇氨酸代替,2 種氨基酸的理化性質(zhì)很接近,對翻譯出的蛋白結(jié)構(gòu)和功能影響較小。例外的是密碼子的第3 位轉(zhuǎn)換會引起甲硫氨酸(AUG)和異亮氨酸(AUU、AUA、AUC)間互換,或引起色氨酸(UGG)與終止密碼(UGA)間互換。

    此外,同義密碼子在密碼子表中的分布很有規(guī)律,密碼子的堿基排列順序與其所編碼的氨基酸的理化性質(zhì)有一定的關系,尤其是第2 位堿基,該堿基決定了氨基酸的極性。例如,當密碼子的第2 位堿基為尿嘧啶時,常編碼非極性、疏水和支鏈氨基酸,分布在球蛋白的內(nèi)部,例如,苯丙氨酸、亮氨酸和纈氨酸等[6]。

    由此可見,即使密碼子的一個堿基被置換,大多數(shù)情況下依可編碼出相同的氨基酸,或以理化性質(zhì)最相近的氨基酸取代,這樣將突變帶來的危害降至最低,體現(xiàn)了密碼子的防錯功能。

    4.4 密碼子“特例” 教材的標準密碼子表中,編碼甲硫氨酸和色氨酸的密碼子各只有1 個,分別是AUG 和UGG,但在果蠅、釀酒酵母等動物線粒體中的基因表達時,AUA 也可編碼甲硫氨酸,在支原體中終止密碼子UGA 可編碼色氨酸。在哺乳動物線粒體基因表達時,原編碼精氨酸的密碼子AGA、AGG 變成了終止密碼子。在部分微生物中編碼相同氨基酸的不同密碼子被使用的概率也各不相同,例如,在大腸桿菌中,編碼蘇氨酸的密碼子中,ACU 被使用概率約為55.38%,ACC 被使用概率約為40%,ACA 被使用概率約為4.62%,而ACG 完全沒有被使用,這種經(jīng)常被使用的密碼子稱為偏愛密碼子[7]。

    近年來科學家發(fā)現(xiàn)了一種特殊的氨基酸——硒代半胱氨酸(稱為第21 種氨基酸),通常由終止密碼子UGA 編碼,該密碼子可被硒代半胱氨酸—tRNA 識別。硒代半胱氨酸摻入到蛋白質(zhì)受到mRNA 閱讀框內(nèi)的UGA 密碼子和下游鏈的莖-環(huán)(stem-loop)結(jié)構(gòu)控制,這種特殊結(jié)構(gòu)稱為硒代半胱氨酸插入序列(SECIS)。在部分生物中,當mRNA鏈上UGA 密碼子的下游出現(xiàn)SECIS 時,UGA 正常編碼硒代半胱氨酸,使硒代半胱氨酸摻入到新合成的肽鏈中。

    4.5 密碼子進展 科學家一直在探究和發(fā)展密碼子和反密碼子的本質(zhì)與拓展,目前,已用自然界中不存在的、實驗室合成的X—Y 堿基對和相應的氨基酸,成功創(chuàng)造了包含A、T、G、C、X、Y 這6種堿基的全新生命體[8]。這說明人工合成的堿基對在特定環(huán)境中也能完成遺傳信息的儲存、復制和表達,也意味著密碼子和反密碼子種類和作用機理在不斷被拓展和更新。

    5 副密碼子結(jié)構(gòu)與功能

    tRNA 通過反密碼子與mRNA 上的密碼子相互識別配對,將特定的氨基酸運送到核糖體的肽鏈合成位點上,但tRNA 與特定氨基酸結(jié)合不完全取決于反密碼子,侯雅明等[9]將丙氨酸抑制型tRNA 突變很多位點,結(jié)果發(fā)現(xiàn)許多突變體均不改變攜帶丙氨酸的性質(zhì),唯獨改變“5′G 端—G3·U70—3′端”中的“G3·U70”這一堿基對才表現(xiàn)明顯的突變效應,tRNA 上類似“G3·U70”這樣的小元件稱為副密碼子,即tRNA 分子上決定其攜帶氨基酸的區(qū)域。副密碼子并沒有固定的位置,大多集中在tRNA 的接受臂或反密碼子環(huán)上,副密碼子也可能并不止一個堿基對,例如,tRNACys/CUA 和tRNAPhe/CUA都具有“C3·G70”,顯然其副密碼子不在或不完全在“C3·G70”上,因為其攜帶2 種不同的氨基酸。副密碼子在一定程度上能使tRNA 中的反密碼子發(fā)生突變后繼續(xù)將相應的氨基酸攜帶至核糖體的相應位點,以確保翻譯正常進行。tRNA 分子起源于能攜帶氨基酸的寡聚核苷酸,這種識別氨基酸的特異性在某種程度上被保留下來,而反密碼子是在tRNA 分子進化過程中后來才慢慢出現(xiàn)的,這在某種程度上說明副密碼子比密碼子和反密碼子更為古老、更為原始。

    6 無義抑制突變特性

    一般情況下,產(chǎn)生終止密碼子而使翻譯提前終止的突變稱為無義突變。無義突變中產(chǎn)生UAA 的稱為赫石型,產(chǎn)生UAG 的稱為琥珀型,產(chǎn)生UGA 的稱為乳石型[9]。無義抑制突變是指抑制無義突變表現(xiàn)的突變,抑制突變通常由編碼tRNA 的基因引起,該基因突變后形成了一種可攜帶氨基酸的tRNA 分子(稱為抑制型tRNA),該種tRNA 分子可識別終止密碼子,使翻譯通過無義突變而繼續(xù)進行,例如,無義突變使“5′—AUG…UUG…UAA—3′”突變?yōu)椤?′—AUG…UAG…UAA—3′”,而此時tRNATyr/AUG發(fā)生抑制突變形成tRNATyr/AUC,順利閱讀UAG密碼子,直到遇見下一個終止密碼。若上述抑制型tRNA 攜帶的氨基酸與野生型不同,則會使蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,影響生命活動。

    無義抑制突變在不同進化地位的生物中既有一定的保守性,也有一些差異,高等真核生物中無義抑制突變相對普遍,但在原生生物中尚無機制層面的研究[10],抑制型tRNA 在一定程度上可很好地矯正無義突變和錯義突變,這為生物多樣性的發(fā)展和穩(wěn)態(tài)奠定了良好的基礎。

    7 小結(jié)

    密碼子和反密碼子是將DNA 中的遺傳信息傳遞到蛋白質(zhì)的橋梁,深度剖析密碼子與反密碼子的本質(zhì)和作用機理,能使學生準確理解遺傳信息的表達過程,同時深刻感受科學技術不斷進步帶來的新知識的魅力,也能客觀、理性評價生物界的基因多樣性、物種多樣性和生態(tài)系統(tǒng)多樣性,充分領略生物在不斷進化,知識在不斷更新和發(fā)展。也許將來科學家會利用更精準的技術創(chuàng)造出更多的人工堿基對添加到遺傳密碼中,使某些非天然氨基酸被編碼到蛋白質(zhì)中,發(fā)揮獨特的功能,為醫(yī)療、養(yǎng)生等大健康領域研究提供廣闊的前景。

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