二甲雙胍聯(lián)合胰島素改善妊娠期糖尿病患者妊娠結(jié)局的機(jī)制研究

楊秀蓮

惠州市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東惠州 516000

近幾年，隨著居民生活方式改變，肥胖女性逐漸增多及平均生育年齡不斷增大，妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus, GDM）的發(fā)病率也有所增長，相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，我國GDM 發(fā)病率為1.31%～3.75%[1-2]。GDM 與剖宮產(chǎn)、巨大兒及胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)[3]。因此，積極控制血糖對(duì)改善GDM 妊娠結(jié)局有重要意義。臨床治療GDM 以胰島素為首選藥物，但降糖效果欠佳，易引起低血糖，需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。二甲雙胍作為胰島素增敏劑，治療GDM 效果理想，安全可靠。以往臨床研究多集中在二甲雙胍聯(lián)合胰島素對(duì)GDM 患者妊娠結(jié)局的影響，缺乏對(duì)其作用機(jī)制的研究。鑒于此，本研究納入2015 年1 月—2021 年10 月惠州市第三人民醫(yī)院收治的78 例GDM 患者為研究對(duì)象，并進(jìn)行分組觀察，旨在探索二甲雙胍與胰島素聯(lián)合治療GDM 的效果，并探索其作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的78 例GDM 患者為研究對(duì)象，經(jīng)隨機(jī)數(shù)表法分為兩組。觀察組39 例，年齡26～35 歲，平均（30.07±2.35）歲；孕周25～32 周，平均（28.14±2.33）周。對(duì)照組39 例，年齡24～36 歲，平均（29.52±2.18）歲；孕 周25～32 周，平均（27.89±2.18）周。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呒凹覍僮栽竻⑴c，并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②單胎妊娠；③既往無其他內(nèi)分泌疾??；④既往無DM 家族史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近4 周未服用過影響本研究結(jié)果的藥物者；②伴惡性腫瘤者；③合并甲狀腺、高血壓、慢性感染性疾病者；④合并人體重要臟器（心、腎、肝等）功能障礙者；⑤凝血功能異常者。

1.3 方法

兩組患者均給予飲食宣教，合理用餐，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組患者晚餐前30 min，皮下注射胰島素（國藥準(zhǔn)字S20153001，規(guī)格：3 mL∶300 U），初始劑量0.2 IU/kg，之后根據(jù)患者血糖水平調(diào)整用藥劑量，1 次/d。觀察組在胰島素用藥基礎(chǔ)上口服二甲雙胍（國藥準(zhǔn)字H20060226，規(guī)格：0.5 g），0.5 g/次，2 次/d。兩組均用藥至胎兒娩出停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別與用藥前和用藥后（分娩前1 周）采集清晨空腹靜脈血（禁食＞8 h）3 mL，用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）和餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose, 2 hPG），用高壓液相色譜儀檢測(cè)糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）、脂肪因子網(wǎng)膜素-1（omentin-1）、胱抑素C（cystain C, Cys-C）、同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index, HOMA-IR）指標(biāo)。②妊娠結(jié)局：記錄兩組患者剖宮產(chǎn)、羊水過多發(fā)生率。③新生兒結(jié)局：記錄早產(chǎn)、巨大兒和新生兒窘迫發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，對(duì)比采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者用藥前后患者血糖指標(biāo)對(duì)比

用藥前，兩組患者的FPG、2 hPG 和HbA1c 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組血糖指標(biāo)均降低，且觀察組指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者用藥前后血糖指標(biāo)對(duì)比(±s)

表1 兩組患者用藥前后血糖指標(biāo)對(duì)比(±s)

注：用藥前后，同組比較，*P＜0.05；用藥后，觀察組與對(duì)照組比較，#P＜0.05

2.2 兩 組 患 者 用 藥 前 后omentin-1、GLP-1 及HOMA-IR 水平對(duì)比

用藥前，兩組患者的omentin-1、GLP-1 及HOMA-IR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組患者的omentin-1 和GLP-1 升高，HOMA-IR降低，且觀察組指標(biāo)改善較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者用藥前后omentin-1、GLP-1 及HOMA-IR 水平對(duì)比(±s)

表2 兩組患者用藥前后omentin-1、GLP-1 及HOMA-IR 水平對(duì)比(±s)

注：用藥前后，同組比較，*P＜0.05；用藥后，觀察組與對(duì)照組比較，#P＜0.05

HOMA-IR 6.17±1.83（3.04±0.61）*#6.32±1.90（4.55±0.63）*組別觀察組（n=39）對(duì)照組（n=39）時(shí)間用藥前用藥后用藥前用藥后omentin-1（ng/mL)17.65±1.42（26.84±2.07）*#17.80±1.64（22.62±1.73）*GLP-1（pmol/L)7.01±2.01（11.78±2.85）*#7.24±2.13（9.35±2.57）*

2.3 兩組患者用藥前后Cys-c 和Hcy 水平對(duì)比

用藥前，兩組Cys-C 和Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組Cys-C 和Hcy 水平均下降，且觀察組改善較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者用藥前后Cys-C 和Hcy 水平對(duì)比(±s)

表3 兩組患者用藥前后Cys-C 和Hcy 水平對(duì)比(±s)

注：用藥前后，同組比較，*P＜0.05；用藥后，觀察組與對(duì)照組比較，#P＜0.05

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局對(duì)比

觀察組羊水過多發(fā)生率為2.56%（1/39），與對(duì)照組的20.51%（8/39）相比明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（χ2=4.522，P=0.033）；觀 察 組 剖 宮 產(chǎn) 率 為20.51%（8/39）與對(duì)照組的43.59%（17/39）相比，明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.768，P=0.029）。

2.5 兩組新生兒結(jié)局對(duì)比

觀察組早產(chǎn)率為7.69%（3/39），與對(duì)照組的28.21%（11/39）相比明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.571，P=0.018）；觀察組巨大兒發(fā)生率為2.56%（1/39），明顯低于對(duì)照組的23.08%（9/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.341，P=0.007）；觀察組新生兒窘迫發(fā)生率為5.13%（2/39），明顯低于對(duì)照組為25.64%（10/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.303，P=0.012）。

3 討論

胰島素是國家食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration, CFDA）推薦治療GDM的首選藥物，其療效已受到臨床認(rèn)可[5]。由于GDM有別于傳統(tǒng)糖尿病，因此在控制血糖的同時(shí)，應(yīng)盡可能降低對(duì)胎兒的影響[6]。韓金芳等[7]的研究指出，胰島素治療GDM 有藥效長久，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)。但其給藥方式為每日分次皮下注射，操作不便，且易引起血壓波動(dòng)，血糖飄移及低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，安全性未達(dá)預(yù)期。二甲雙胍屬胰島素增敏劑，該藥通過增強(qiáng)周圍組織對(duì)胰島素敏感性，提高胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用以及非胰島素依賴組織對(duì)葡萄糖的利用，同時(shí)抑制肝糖原異生及腸壁細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，最終降低人體血糖水平。黃保華等[8]的研究顯示，單用生物合成人胰島素注射液治療后的GDM 患者FBG、2 hPG 和HbA1c 指標(biāo)分 別 為（6.6±0.6）mmol/L、（7.6±0.7）mmol/L、（6.2±0.6）%，而加用二甲雙胍治療的患者FBG（5.2±0.5）mmol/L、2 hPG（6.3±0.3）mmol/L 和HbA1c（5.6±0.2）%指標(biāo)明顯更低（P＜0.05），單用生物合成胰島素治療的巨大兒發(fā)生率為16.0%，早產(chǎn)兒發(fā)生率為18.0%，聯(lián)合二甲雙胍的巨大兒發(fā)生率為2.0%，早產(chǎn)兒發(fā)生率為為4.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究中，觀察組用藥后FPG 為（5.21±0.31）mmol/L、2 hPG 為（7.31±0.63）mmol/L 和HbA1c 為（6.04±0.55）%，與 對(duì) 照 組FPG（6.24±0.36）mmol/L、2 hPG（8.93±0.74）mmol/L、HbA1c（7.16±0.60）%比較進(jìn)一步降低（P＜0.05），提示二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療GDM 較單用胰島素血糖控制效果更理想。分析原因是二藥聯(lián)合用藥可起到協(xié)同增強(qiáng)作用，減輕胰島素抵抗，同時(shí)抑制腸道吸收葡萄糖，改善胰島細(xì)胞組織功能，減少肝臟輸出葡萄糖，進(jìn)一步降低血糖指標(biāo)水平。

HOMA-IR 是評(píng)估胰島素抵抗程度的敏感指標(biāo)，正常生理狀態(tài)下，HOMA-IR 為1，隨著胰島素抵抗程度增高，HOMA-IR 值隨之提高[9]。潘寶龍等[10]的研究指出，omentin-1 參與了GDM 的發(fā)病及發(fā)展，主要表現(xiàn)為omentin-1 降低。賀鑫等[11]的研究顯示，GDM 患者GLP-1 水平較正常孕婦降低，且GDM患者GLP-1 水平與HOMA-IR 呈負(fù)相關(guān)。本研究中，觀察組用藥后omentin-1 和GLP-1 較對(duì)照組明顯升高，HOMA-IR 較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），提示二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療GDM 能進(jìn)一步改善患者血清細(xì)胞因子，推測(cè)這也是血糖指標(biāo)得到進(jìn)一步控制的原因之一。

徐瑾等[12]的研究證實(shí)，GDM 患者用二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療后Hcy 水平下降，巨大兒、早產(chǎn)兒、妊娠高血壓疾病發(fā)生率降低（P＜0.05）。Cys-C 可促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，在GDM 血管損害中發(fā)揮重要作用，亦參與GDM 發(fā)病過程。研究指出，Hcy、Cys-C 與GDM 不良妊娠結(jié)局相關(guān)，不良妊娠結(jié)局產(chǎn)婦血清Cys-C、Hcy 水平均高于妊娠結(jié)局良好的產(chǎn)婦（P＜0.05）[13-14]。武春艷等[15]的通過持續(xù)泵入胰島素治療高齡GDM，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血糖控制效果突出，同時(shí)降低了患者血清Hcy、Cys-C 指標(biāo)水平，減少低血糖發(fā)生，且改善了母嬰結(jié)局。本研究證實(shí)，觀察組用藥后Hcy、Cys-C 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），同時(shí)觀察組羊水過多、剖宮產(chǎn)發(fā)生率為2.56%、20.51%，明顯低于對(duì)照組的20.51%、43.59%（P＜0.05），觀察組早產(chǎn)、巨大兒和新生兒窘迫發(fā)生率分別為7.69%、2.56%、5.13%，與對(duì)照組28.21%、23.08%、25.64%比較，明顯降低（P＜0.05），提示二甲雙胍聯(lián)合胰島素能下調(diào)Cys-C、Hcy 指標(biāo)，優(yōu)化妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局。

綜上所述，針對(duì)GDM 患者，采用二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療能有效控制血糖，改善妊娠結(jié)局，分析作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)omentin-1、GLP-1 水平，來減輕胰島素抵抗，進(jìn)一步降低血糖水平，抑制Cys-C 和Hcy 表達(dá)，降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局。