利莫那班的藥理學(xué)研究進展

高行，李盼，邢樹禮，馬鳳君，樊彬，賈瓊

1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東濱州 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診部，山東濱州 256600

利莫那班屬于一個大麻素Ⅰ型受體（CB1）抑制劑，其在1994 年由法國賽諾菲-安萬特公司研發(fā)[1]。同時，該藥物也是第一個進入臨床試驗的選擇性CB1 抑制劑，有數(shù)據(jù)顯示，其有較好的減肥效果[2]。在2004 年關(guān)于利莫那班Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)被公布，在2006 年通過歐盟批準(zhǔn)上市。但是在2007 年有學(xué)者進行了4 項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，給予患者利莫那班治療后，其發(fā)生抑郁等精神不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高[3]。還有研究也顯示，利莫那班會提高患者自殺風(fēng)險，因此，在2007 年利莫那班被阻止在美國上市，該藥物的市場前景也被阻礙[4]。故有必要對利莫那班的藥理學(xué)進行研究與分析，以便提高其使用安全性。

1 分析大麻素受體Ⅲ

大麻素受體的作用主要包括調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外的細胞因子釋放和免疫細胞遷移，人體中存在的大麻素受體亞型至少有兩種，一種為CB1，另一種為CB2。CB1 受體多存在于脂肪組織與腦組織當(dāng)中，在交感神經(jīng)末梢、肌肉、肝臟、血管內(nèi)皮、心肌中也有較少的表達；大腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)、小腦、海馬CA 椎體細胞層是腦內(nèi)主要的分布CB1 受體的部位，其分布情況可能與大麻素調(diào)節(jié)運動、記憶和認知的作用有關(guān)。而淋巴組織、外周巨噬細胞是分布CB2 受體的主要部位，在腦內(nèi)也有較少的表達[5]。近幾年，相關(guān)研究證實機體中還有CB3 受體（其他大麻素受體）[6]。

2 內(nèi)源性類大麻素系統(tǒng)

2.1 內(nèi)源性配體

機體中2-花生四烯酸甘油（2-Arachidonic acid glycerol, 2-AG）、花生四烯酸氨基乙醇（anandamide, ANA）等小分子脂類大麻素受體的親和性較強。在大腦中，2-AG、ANA 均能對合成通路進行選擇，以此激活機體中的Ca2+和I 型代謝性谷氨酸（metabotropic glutamate receptor 1, mGlu）。樹突和突觸后的神經(jīng)元胞體是主要的釋放內(nèi)源性大麻素樣物質(zhì)的地方，一旦突觸后神經(jīng)興奮就會導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流。如果作用在細胞膜上的脂質(zhì)前體，則激活磷脂酶C，促使機體中形成甘油二酯，經(jīng)過脂肪酶的裂解促使機體產(chǎn)生2-花生烯酸甘油。如果作用于細胞膜的磷脂上，會激活?；D(zhuǎn)移酶，之后裂解產(chǎn)生花生四烯酸氨基乙醇[7]?；ㄉ南┧岚被掖己?-花生烯酸甘油到達突觸的間隙后，作用于突觸的前膜受體，促使神經(jīng)元上的轉(zhuǎn)運蛋白、膠質(zhì)細胞等重新攝取和清除過多的內(nèi)源性大麻素物質(zhì)。

相關(guān)研究指出，人的大腦中的2-AG 含量高于NAN 含量，由此可見，大腦中影響生理作用發(fā)揮的主要的內(nèi)源性大麻素物質(zhì)就是2-AG；另外2-AG 也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CB1 的一種主要內(nèi)源性配體，其有特殊的結(jié)合位點，可以與CB1 受體進行有效的結(jié)合。內(nèi)源性大麻素物質(zhì)在大腦中主要通過逆向性神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮自身作用，其釋放的位置是突觸后神經(jīng)元，而主要發(fā)揮自身作用的位置是突觸前膜CB1受體[8]。激活后的CB1 受體通過G 蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)，之后降低環(huán)腺苷酸在機體中的含量，從而進一步抑制蛋白激酶A。

2.2 內(nèi)源性類大麻素系統(tǒng)

內(nèi)源性類大麻素以及和其相關(guān)的受體均被統(tǒng)稱為內(nèi)源性類大麻素系統(tǒng)（endogenous cannabinoid system, ECS），主要存在于大腦以及外周部位（參與脂肪代謝、體質(zhì)量控制以及能量平衡），同時存在于邊緣系統(tǒng)以及下丘腦的神經(jīng)元中，可對人體攝取食物的情況進行調(diào)節(jié)。若短時間內(nèi)沒有進食，中樞神經(jīng)系統(tǒng)會通過激活ECS 達到再次攝入食物的目的。ECS 被過度激活后，會增加食欲，提高依賴尼古丁的情況；如果外周部位的ECS 被過度激活，會導(dǎo)致脂肪細胞中脂肪大量蓄積，增加體質(zhì)量[9]。有關(guān)研究顯示，給予多種動物補充內(nèi)源性、外源性的大麻素樣物質(zhì)后，均存在食量增加的情況，導(dǎo)致體質(zhì)量增加，而導(dǎo)致此類情況發(fā)生的主要原因就是CB1 受體激活[10]。相反如果給予多種動物選擇性的補充CB1 受體拮抗劑，則會降低食物的攝入量，導(dǎo)致體質(zhì)量降低，針對肥胖的動物，此類試驗更佳明顯。分析原因，其可能通過改善代謝、減少食物攝取從而發(fā)揮作用。抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦中的CB1 受體，會降低食物的攝入量；而對周圍脂肪組織中的CB1 受體發(fā)揮抑制作用，其可以誘導(dǎo)脂肪細胞分化、成熟、增殖，加速脂聯(lián)素的生成，增加飽腹感的同時對脂肪分解的情況有改善作用[11]。

3 藥效學(xué)研究

利莫那班是一種二芳基吡唑環(huán)類化合物，也是一種新型的CB1 受體拮抗劑類的減肥藥物。較多的臨床前研究均對利莫那班在嚙齒類動物中的攝食效應(yīng)進行了評價[12]。最早通過利莫那班對動物攝食情況的影響進行研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用利莫那班后，限食的大鼠在攝入自發(fā)性飼料方面劑量存在依賴性下降現(xiàn)象，但在常規(guī)飼料的攝入量方面并未發(fā)生改變[13]。針對喜食蔗糖以及沒有限食的大鼠，應(yīng)用利莫那班后，會降低其覓食蔗糖的強度。因此，抑制內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可以降低動物對蔗糖的食欲值。還有研究發(fā)現(xiàn)給予利莫那班后，一般食物的攝入量也明顯降低，說明一般食物攝入量也會受到利莫那班影響[14]。另外，利莫那班在試驗劑量水平下并不會影響動物的一般行為。其次研究證實，利莫那班有效抑制食欲的條件并非口感優(yōu)良[15]。相關(guān)學(xué)者為研究利莫那班能否改變非肥胖大鼠的攝食量、體質(zhì)量進行了重復(fù)給藥的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利莫那班起效速度高于安慰劑組，可以使動物的攝食量迅速降低，但持續(xù)給藥后，會出現(xiàn)耐受性和藥物抑制效應(yīng)。雖然利莫那班停止給藥后，大鼠的攝食量會迅速恢復(fù)，但在整個的用藥期間，安慰劑處理組大鼠的體質(zhì)量增長速度比利莫那班處理組更快，由此可看出，雖然隨著時間的不斷延長，利莫那班組會產(chǎn)生耐藥性和厭食效應(yīng)，但是相較于其對動物攝食量的影響，其對動物體質(zhì)量的影響時間更長[16-17]。相關(guān)學(xué)者研究了針對飼料導(dǎo)致的肥胖模型小鼠應(yīng)用利莫那班的效果，結(jié)果顯示應(yīng)用高脂肪的飼料后均存在中度肥胖的情況，且會增加飼料的攝入量，同時會增加小鼠對胰島素的耐受性。用藥5 周內(nèi)，利莫那班會導(dǎo)致此類小鼠體質(zhì)量下降20%，攝食量降低到48%[18]。利莫那班應(yīng)用后可以對機體耐受胰島素的情況進行校正，即利莫那班應(yīng)用于動物中，會明顯降低其對一般食物以及口感優(yōu)良食物的攝入量。

相關(guān)研究指出，利莫那班可以降低機體中的葡萄糖、血清瘦素以及胰島素水平，具有降低肥胖相關(guān)危險因子的作用，可以改善血脂指標(biāo)水平。利莫那班在0.3 mg/kg 劑量下會降低尼古丁自身給藥劑量；因利莫那班的藥理作用較為廣泛，因此在將其應(yīng)用于解除肥胖癥的同時，應(yīng)積極探索其他多種疾病的治療效果[19]。國外相關(guān)研究指出，利莫那班多用在戒煙、肥胖治療中；國內(nèi)研究顯示，利莫那班多用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，比如改善癲癇、偏頭疼、精神分裂癥、譫妄癥、認知障礙、記憶障礙、嘔吐、情緒失調(diào)、焦慮癥、胸腺疾病、厭食等疾病，還能用在腫瘤化療當(dāng)中[20]。

4 利莫那班藥理作用分析

利莫那班發(fā)揮作用的機制為作用于CB1 受體，但是有關(guān)研究表明，藥物濃度較低時，會因為CB1的反向作用發(fā)揮自身的藥理作用[21]。而如果藥物濃度較高時，其對CB2 受體有拮抗作用，將鉀、鈣通道阻斷，同時會對細胞間隙的連接造成影響。相關(guān)研究指出，利莫那班發(fā)揮拮抗作用的機制就是對CB1 受體水平進行調(diào)節(jié)，其可以競爭性的結(jié)合機體中的2-AG、ANA 內(nèi)源性配體，降低ECS 的活性[22]。利莫那班可以讓CB1 受體內(nèi)在活性降低。但是該效應(yīng)大小與劑量高低、組織類型、配體種類存在密切的關(guān)系。

5 利莫那班藥動學(xué)

通過灌胃的方式將利莫那班應(yīng)用于獼猴、大鼠等動物后，用藥1～3 h 內(nèi)可以迅速達到峰值，吸收速度較快。相對來講，口服用藥的利用度較低，分析可能與首過效應(yīng)較強有關(guān)。大鼠之間的性別差異較為明顯，相較于雄性大鼠，雌性大鼠中的血漿濃度更高，分析原因可能與雄性大鼠具有較高的代謝作用有關(guān)。每天用藥1 次，大約7 d 內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)會處于穩(wěn)定狀態(tài)。通過靜脈用藥方式將利莫那班注入大鼠、獼猴體內(nèi)，相較于機體中總含水量，其在表觀的分布容積更大[23]。在大鼠體內(nèi)的放射性活性組織中廣泛存在，能直接穿過血腦屏障、胎盤。在體外利莫那班和動物、人的血漿蛋白的結(jié)合率高達100.00%，但是在紅細胞當(dāng)中分布比較少[24]。雖然其與血漿蛋白的結(jié)合率較高，但其和組織的親和性也較高。

6 利莫那班毒性與藥效關(guān)系分析

利莫那班毒性作用機制主要有以下3 點：①主要藥理學(xué)。藥物在靶標(biāo)直接作用，擴大了藥理效應(yīng)，但與理化性和雙親性之間沒有關(guān)聯(lián)性。②化學(xué)介導(dǎo)毒性。其發(fā)生和某種特定物質(zhì)的理化性質(zhì)息息相關(guān)，但和磷脂病、氧化應(yīng)激反應(yīng)等藥物作用的靶標(biāo)沒有關(guān)系[25]。同時，利莫那班的毒性與其主要藥效作用存在密切的關(guān)系。③次要藥理學(xué)。能介導(dǎo)靶標(biāo)之外的靶標(biāo)引發(fā)毒性。例如氟苯丙胺，其是一種2C 型的血清素受體激動劑，廣泛應(yīng)用于減肥的治療中，但同時會刺激2B 型血清素受體，導(dǎo)致肺門脈高壓等疾病

綜上所述，在2009 年1 月，利莫那班在很多國家上市，但實際應(yīng)用后，因容易導(dǎo)致精神病類藥物不良反應(yīng)，而撤銷上市許可證。肥胖疾病具有難治性、高發(fā)性的特點，由此可以看出，利莫那班不是首個用于減肥治療的藥物，且其引發(fā)的毒性作用均由自身的藥理學(xué)作用導(dǎo)致，因此，對其藥理學(xué)作用進行研究，并尋找解決毒性作用的措施對利莫那班使用前景有積極的促進作用。