紫杉醇、順鉑方案聯(lián)合腹腔熱灌注化療對晚期卵巢癌病人免疫功能及生存質(zhì)量的影響

王學博，符攀峰，任紅娟，李松，陳芳，渣盈冰，楊冉

卵巢癌是病死率位居首位的婦科惡性腫瘤［1］。因為其早期癥狀隱匿，而且具有高度的侵襲性，臨床確診時發(fā)生腹腔擴散轉(zhuǎn)移的情況較為常見，臨床預(yù)后極差［1］。既往的研究顯示，晚期卵巢癌發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移病人的中位生存時間僅為8 周，生存期極短［2］?；熓峭砥诼殉舶┑闹饕委煼椒ǎ绾蝺?yōu)化晚期卵巢癌治療方案，改善病人預(yù)后和生存質(zhì)量是目前研究的熱點之一。靜脈化療是晚期卵巢癌的主要治療措施，但對病人預(yù)后的改善效果有限，而且副作用較為明顯，甚至導(dǎo)致病人的生活質(zhì)量嚴重下降［3］。熱灌注化療可在局部維持更高濃度的化療藥物濃度并延長化療藥物與腫瘤組織的接觸時間，提高化療藥物對腫瘤細胞的殺傷效果，同時熱療也對腫瘤組織有一定的殺傷效應(yīng)［4-6］，近年來逐漸應(yīng)用于晚期卵巢癌的臨床治療。為進一步研究腹腔熱灌注化療在晚期卵巢癌治療中的應(yīng)用效果，本文就紫杉醇、順鉑方案（TP 方案）聯(lián)合腹腔熱灌注化療對晚期卵巢癌病人免疫功能及生活質(zhì)量的影響進行研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016 年1 月至2019 年1 月南陽市中心醫(yī)院的72例晚期卵巢癌病人，病人納入標準：（1）卵巢上皮性癌經(jīng)活檢或腹水病理檢查診斷明確；（2）FIGO 卵巢癌臨床病理分期Ⅱ-Ⅳ期。排除標準：（1）腹腔內(nèi)廣泛粘連；（2）既往復(fù)雜腹部手術(shù)史，嚴重肝腎功能不全等；（3）合并自身免疫性疾病或者應(yīng)用免疫抑制劑等免疫功能異常者；（4）合并其他器官系統(tǒng)惡性腫瘤；（5）預(yù)計生存時間＜6 個月者。病人入選后采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各36 例。觀察組中，病人年齡范圍35～73歲，年齡為（50.81±16.53）歲，病理類型為黏液腺癌18 例，漿液性癌12 例，內(nèi)膜樣癌6 例，F(xiàn)IGO 卵巢癌臨床病理分期Ⅱ期7 例，Ⅲ期21 例，Ⅳ期8 例；對照組中，病人年齡范圍32～71歲，年齡為（49.31±13.95）歲，病理類型為黏液腺癌19 例，漿液性癌13 例，內(nèi)膜樣癌4例，F(xiàn)IGO卵巢癌臨床病理分期Ⅱ期6例，Ⅲ期23 例，Ⅳ期7 例。兩組病人年齡、腫瘤分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），研究內(nèi)容經(jīng)病人或其近親屬知情同意，符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療方法對照組單純采用靜脈化療。采用標準一線化療方案中的TP 化療方案：紫杉醇（海口奇力制藥股份有限公司，批號H20063169，批次151212，規(guī)格5 mL∶30 mg）135～175 mg/m2靜脈滴注，滴注時間為3 h；順鉑（云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司，批號H20043889，批次20151209，規(guī)格2 mL∶10 mg）70 mg/m2靜脈滴注。以3 周為1 個周期，共進行6 個周期的化療?；熐敖o予地塞米松、西咪替丁、苯海拉明預(yù)防過敏及消化道反應(yīng)。觀察組在靜脈化療基礎(chǔ)上聯(lián)合腹腔熱灌注化療，在末次化療后第8d進行腹腔熱灌注化療，采用中心靜脈導(dǎo)管腹腔穿刺置管2 根，左右腹部各1 根，合并腹水病人盡量放出腹水，導(dǎo)管接熱循環(huán)灌注機（RHL-2000A 型吉林邁達醫(yī)療器械有限公司）循環(huán)管路出入口，溫度設(shè)定為43 ℃，循環(huán)液體量為3 000～5 000 mL，順鉑用量為60 mg，循環(huán)流速為300～500 mL/min，熱灌注化療時間為90 min，循環(huán)過程病人適當變換體位，最后給予地塞米松、利多卡因腹腔內(nèi)注射以減少腹腔內(nèi)粘連等不良反應(yīng)。每2周為1周期，共計3周期。

1.3 觀察指標觀察兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前及治療6 個月后檢測兩組病人T 細胞亞群，比較兩組病人生活質(zhì)量改善情況，術(shù)后12個月評估兩組病人生存率。

1.3.1 T 細胞亞群檢測 治療前及治療6 個月后采用流式細胞儀（Attune NxT 型，賽默飛世爾公司）檢測兩組病人T 細胞亞群，采集空腹靜脈血2 mL，淋巴細胞分離液分離淋巴細胞，分化簇3（CD3）、分化簇4（CD4）、分化簇8（CD8）抗體（購自浙江碧云天生物試劑公司）標記后上機檢測，檢測過程嚴格按照試劑及儀器使用說明書進行。

1.3.2 生存質(zhì)量評估 治療前及治療6個月后采用Kamofsky（KPS）生活狀態(tài)量表評估兩組病人生存狀態(tài)，KPS量表包括10個條目，每個條目11個等級，每個等級增加10 分，量表總分0～100 分，得分越高，表示生存狀態(tài)越好，KPS 評分較開始時提高≥10 分為生存質(zhì)量提高，降低≥10 分為生存質(zhì)量下降，變化幅度在10分以內(nèi)為生存質(zhì)量穩(wěn)定［5］。

1.3.3 不良反應(yīng)及生存率 記錄兩組病人化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況（消化道反應(yīng)、骨髓抑制、腎功能損害等）。12個月后統(tǒng)計兩組病人生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0 進行分析，計量資料采用進行表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人T 淋巴細胞亞群比較兩組病人治療前CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后6 個月兩組CD3+，CD4+，CD4+/CD8+高于治療前（P＜0.05），而CD8+低于治療前（P＜0.05），治療后6 個月觀察組CD3+，CD4+，CD4+/CD8+高于對照組（P＜0.05），CD8+低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組晚期卵巢癌病人T淋巴細胞亞群比較/

表1 兩組晚期卵巢癌病人T淋巴細胞亞群比較/

注：CD3+為分化簇3陽性，CD4+為分化簇4陽性，CD8+分化簇8陽性，CD4+/CD8+為分化簇4陽性與分化簇8陽性的比值。

2.2 兩組病人生存質(zhì)量變化比較觀察組化療后生存質(zhì)量提高的比例高于對照組，生存質(zhì)量下降比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組治療前KPS 評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后觀察組KPS 評分均較治療前提高（P＜0.05），且明顯高于對照組（P＜0.05），見表2，3。

表2 兩組晚期卵巢癌病人生存質(zhì)量的比較/例（%）

2.3 兩組病人不良反應(yīng)比較觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組病人其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），上述不良反應(yīng)均給予對癥處理后，病人均可耐受，能夠堅持完成化療療程。見表4。

表4 兩組晚期卵巢癌病人不良反應(yīng)比較/例（%）

2.4 兩組病人生存情況的比較觀察組12 個月生存率為91.67%（33/36），對照組的生存率為83.33%（30/36），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.68，P=0.101）。

3 討論

化療是晚期卵巢癌主要的治療方式［7-9］，而經(jīng)靜脈化療對卵巢癌的治療效果并不理想，而且毒副作用較為突出，因此采用多種給藥方式聯(lián)合的化療模式在臨床應(yīng)用逐漸增多。

腹腔熱灌注化療是目前惡性腫瘤局部治療較為常用的模式［10-14］，在本組給予靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療后，觀察組病人的不良反應(yīng)的發(fā)生率要高于對照組，病人1年生存率差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量較小及隨訪時間較短有關(guān)。而觀察組治療后6 個月生存質(zhì)量較對照組顯著提高，說明TP 方案聯(lián)合腹腔熱灌注化療能夠改善病人的預(yù)后［15-16］，可能同進行腹腔熱灌注化療后腹水改善更為明顯有關(guān)。但增加了病人藥物不良反應(yīng)風險，可能同化療藥物的劑量及給藥途徑等因素有關(guān)［17-18］。腹腔熱灌注化療對腫瘤細胞的抑制及殺傷作用主要與熱能的直接或間接作用及化療藥物作用有關(guān)，加溫的藥液腹腔內(nèi)灌注對血管的擴張效應(yīng)可改善局部的血液循環(huán)，有利于更好地發(fā)揮免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞、機體損傷的抵御和修復(fù)作用［19］。惡性腫瘤細胞增殖及代謝旺盛，在高溫環(huán)境下，1 h 內(nèi)即能夠引起腫瘤細胞不可逆的損傷，同時能夠增加細胞的代謝過程，增加低氧誘導(dǎo)因子的表達，抑制腫瘤細胞的增殖活性［20］。此外，在環(huán)境溫度增加時，腫瘤細胞對化療藥的敏感性發(fā)生變化，尤其對于耐藥的腫瘤細胞，環(huán)境溫度增高對腫瘤細胞具有致敏作用，能夠增加對化療藥物的敏感性［21-22］。另外，腹腔溫度增高時有利于藥物在腹膜吸收及彌散，增加腹膜病灶內(nèi)藥物濃度，提高病灶的化療效果。此外，在高溫環(huán)境誘導(dǎo)下，能夠誘導(dǎo)與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移相關(guān)的染色體濃縮調(diào)節(jié)因子1（Regulator of chromosome condensation 1，RCC1）、β-連環(huán)蛋白（βcatenin）等細胞因子的表達水平發(fā)生變化，最終抑制腫瘤的增殖［23］。

表3 兩組晚期卵巢癌病人KPS評分比較/（分，）

表3 兩組晚期卵巢癌病人KPS評分比較/（分，）

注：KPS評分為Kamofsky生活狀態(tài)量表評分。

自身的免疫功能狀態(tài)是影響腫瘤進展的重要因素。T 淋巴細胞是細胞免疫最主要的功能群，CD4+T 細胞比例的降低和CD8+T 細胞比例的升高提示細胞免疫功能下降［24］。CD4+T 細胞和CD8++T 細胞互相調(diào)控，使機體處于免疫平衡的狀態(tài)［25］。在本研究病人化療后CD4+T 細胞的比例增加，而CD8+T細胞的比例減少，提示化療能顯著提高病人的免疫功能，而且觀察組變化更為顯著則提示靜脈化療基礎(chǔ)上聯(lián)合腹腔熱灌注化療能進一步提高機體免疫功能。CD4+T 水平的增高及CD8+T 的降低提示淋巴細胞的調(diào)節(jié)功能增強，而細胞毒性減弱，其可能同腹腔熱灌注化療增加化療藥物的毒性有關(guān)，也可能與腹腔熱灌注化療后腫瘤細胞受到抑制，進而調(diào)節(jié)細胞毒T 細胞的比例下降有關(guān)［26］，其具體機制尚有待于進一步的研究。

綜上所述，TP 方案聯(lián)合腹腔熱灌注化療可改善晚期卵巢癌病人的生活質(zhì)量，并對病人的T 細胞免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，改善病人的預(yù)后，在晚期卵巢癌的治療中有一定的臨床應(yīng)用價值。