缺血性腦卒中病理狀態(tài)下的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

楊瓊英 馮晉 徐婭玲 周艷凱 何芳雁

摘要：疾病狀態(tài)下生理和病理變化可能引起藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的顯著改變，在病理狀態(tài)下進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究對(duì)提示藥物的體內(nèi)過(guò)程及指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的意義。現(xiàn)就缺血性腦卒中（IS）病理狀態(tài)下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生的一系列變化和變化的原因進(jìn)行評(píng)述，以期為抗IS藥物研究及臨床設(shè)計(jì)合理安全用藥提供參考。

關(guān)鍵詞：藥物代謝動(dòng)力學(xué);缺血性腦卒中;病理狀態(tài);藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

中圖分類(lèi)號(hào)：R743?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2022）03-0093-05

藥物要發(fā)揮藥理效應(yīng)，除了要有相應(yīng)的靶位選擇性外，在靶部位存在有效的藥物濃度和駐留時(shí)間也是影響藥物作用的決定因素，而藥物在作用部位的濃度不僅與給藥劑量有關(guān)，還與藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程密切相關(guān)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程受種屬、遺傳、年齡、性別、體質(zhì)、環(huán)境、給藥方式以及疾病等諸多因素影響，其中由于疾病引起的生理功能紊亂是影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程的重要因素[1]。鑒于藥物主要用于病理狀態(tài)機(jī)體，故機(jī)體病理狀態(tài)下的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究較正常狀態(tài)下的研究更有意義。

腦卒中具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的特點(diǎn)[2]，已被世界衛(wèi)生組織列為目前人類(lèi)健康的最大挑戰(zhàn)之一。《中國(guó)腦卒中防治報(bào)告（2018）》顯示，腦卒中居于我國(guó)死亡原因之首，其中IS是發(fā)病率最高的病種，并呈年輕化趨勢(shì)，40～64歲的人群已占到60%以上，并且有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[3]。本文就IS病理狀態(tài)下的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生的一系列變化和變化的原因進(jìn)行評(píng)述，以期為抗IS藥物研究及臨床設(shè)計(jì)合理安全用藥提供參考。

1 IS對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響

藥物代謝動(dòng)力學(xué)是研究體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律，藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開(kāi)機(jī)體，可分為吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）四個(gè)過(guò)程，即ADME過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài)能夠顯著的改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程[4]。IS的病理過(guò)程涉及復(fù)雜的時(shí)間和空間級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可啟動(dòng)疾病的諸多環(huán)節(jié)。其病理狀態(tài)下腦功能?chē)?yán)重受損，腦部血液循環(huán)障礙，造成細(xì)胞能量代謝衰竭[5]、血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性升高[6]、BBB上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的改變[7-8]、藥物代謝酶發(fā)生不同程度的改變[9]、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的異常調(diào)控[10]、腸道微生物群多樣性降低[11-12]、腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)和腸道屏障功能減弱[13]、腎臟及心臟等多器官損傷[14]都可能影響藥物進(jìn)入體內(nèi)后的ADME過(guò)程，導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變。本部分通過(guò)整理目前在IS病理狀態(tài)下進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究，總結(jié)IS病理狀態(tài)下藥物ADME過(guò)程的變化規(guī)律。

1.1 IS病理狀態(tài)對(duì)藥物吸收的影響 吸收是藥物發(fā)揮治療作用的先決條件，機(jī)體對(duì)藥物的吸收受多種因素的影響，除了藥物本身的理化因素，藥物的劑型和溶出度;還包括藥物吸收的環(huán)境和疾病狀態(tài)下機(jī)體生理功能的改變。IS病理狀態(tài)下生物膜結(jié)構(gòu)被破壞，生物膜轉(zhuǎn)移能力改變[15];攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加或減少[16-17];胃腸黏膜通透性和胃液pH的改變[18]等可能都會(huì)影響機(jī)體對(duì)藥物的吸收，改變吸收參數(shù)?，F(xiàn)將文獻(xiàn)報(bào)道的受試物在正常和IS病理狀態(tài)下吸收參數(shù)的變化總結(jié)如下表1。

吸收參數(shù)包括峰濃度（Cmax），可反映藥物在體內(nèi)的吸收速率和吸收程度;達(dá)峰時(shí)間（Tmax），反映藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度;藥時(shí)曲線下面積（area under the curve，AUC）反映藥物的相對(duì)積累量，即吸收總量。通過(guò)表1吸收參數(shù)變化情況可知，在IS病理狀態(tài)下吸收參數(shù)的變化沒(méi)有規(guī)律可言，會(huì)加快或減慢藥物的吸收速度，增強(qiáng)或削弱藥物的吸收程度和藥物積累量，但和正常情況下比較，都有不同程度的改變。提示，IS病理狀態(tài)會(huì)影響藥物在機(jī)體的吸收速度、吸收程度和藥物的相對(duì)積累量，從而影響藥物對(duì)機(jī)體的治療作用。

1.2 IS病理狀態(tài)對(duì)藥物分布的影響 藥物的組織分布研究是藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的重要組成部分，藥物的組織分布影響藥物作用起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和作用強(qiáng)度。如果藥物分布的主要組織正是藥物的作用部位，則藥物分布與藥物效應(yīng)之間有著密切的聯(lián)系;如果藥物分布于非作用部位，則往往與藥物在體內(nèi)的蓄積和毒性有關(guān)。故藥物分布研究有利于推測(cè)藥物在不同組織發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，有利于評(píng)價(jià)藥物在各個(gè)組織的含量及可能的藥物蓄積情況、代謝規(guī)律，為藥物毒理學(xué)、合理用藥，劑量設(shè)計(jì)研究提供參考[25]。藥物的分布受多種因素的影響，藥物與血漿蛋白結(jié)合率的高低、體內(nèi)特殊屏障、體液PH、局部器官血流量、藥物與組織的親和力等都會(huì)影響藥物在機(jī)體的分布。IS病理狀態(tài)下體內(nèi)的特殊屏障，BBB通透性升高，使得藥物透過(guò)受損血管更多地分布于缺血區(qū)。同時(shí)，由于缺血區(qū)血流減少，藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低，游離藥物缺血區(qū)的分布增多[26]。藥物的分布程度常用表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）來(lái)表示，Vd值越大，表明藥物在組織中分布越廣泛?，F(xiàn)將文獻(xiàn)報(bào)道的受試物在正常和IS病理狀態(tài)下Vd的變化總結(jié)如下表2。

通過(guò)表2Vd變化情況可知，在IS病理狀態(tài)下各受試物的Vd變化沒(méi)有規(guī)律可言，會(huì)增加或減少受試物在靶部位的分布，但和正常情況下比較，都有不同程度的改變。IS病理狀態(tài)下除了影響受試物在靶部位的分布，也會(huì)影響受試物在其他組織器官的分布情況。Zhu H X等31對(duì)黃連解毒湯在腦缺血大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中得出，小檗堿、巴馬汀、黃芩苷和黃芩素在肺中分布迅速，并在肺中積累較高，梔子苷在肺和腎中廣泛分布。提示，IS病理狀態(tài)下會(huì)影響藥物的Vd以及藥物在靶部位和器官組織中的分布和積累。

1.3 IS病理狀態(tài)對(duì)藥物代謝和排泄的影響 藥物在體內(nèi)的代謝和排泄過(guò)程，統(tǒng)稱(chēng)為藥物的消除過(guò)程。代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化，或稱(chēng)生物轉(zhuǎn)化;藥物代謝不僅影響藥物作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，而且還會(huì)影響藥物治療的安全性。藥物在機(jī)體中主要通過(guò)肝臟和胃腸道代謝，因此除了給藥途徑和劑型、給藥劑量、代謝反應(yīng)的立體選擇性、基因多態(tài)性、生理因素等會(huì)影響藥物在機(jī)體的代謝過(guò)程外，肝臟的功能和肝藥酶的誘導(dǎo)作用和抑制作用、胃腸黏膜的通透性以及腸道菌群也會(huì)影響藥物的代謝過(guò)程。研究表明，IS病理狀態(tài)會(huì)并發(fā)應(yīng)激性胃潰瘍[32]，胃腸道各種酶活性的改變，黏膜屏障功能減弱都會(huì)影響藥物在胃的代謝。也有研究表明，IS后腸道血管和上皮通透性明顯增加[33]，而腸道通透性增加可以促進(jìn)腸道菌群移位進(jìn)而引發(fā)腸道菌群失調(diào)[34]，腸道菌群失調(diào)影響藥物在腸道的代謝，引起機(jī)體代謝失衡[35]。

排泄是指藥物以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同排泄器官排出體外的過(guò)程，是藥物作用徹底清除的過(guò)程。藥物的排泄途徑主要有腎臟排泄和膽汁排泄。腎臟血流量、膽汁流量、藥物體內(nèi)代謝過(guò)程及代謝產(chǎn)物的性質(zhì)、尿液pH與尿液流速、腎臟疾病等因素都會(huì)影響藥物在體內(nèi)的排泄過(guò)程。

半衰期（half-life time，t1/2）和清除率（clearance rate，CL）是用以描述消除過(guò)程的重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，t1/2反映了藥物從體內(nèi)的消除速度，CL是反映機(jī)體對(duì)藥物處置特性的重要參數(shù)。IS病理狀態(tài)下t1/2和CL的改變情況能夠反映IS病理狀態(tài)對(duì)藥物在機(jī)體消除過(guò)程的影響，現(xiàn)將文獻(xiàn)報(bào)道的受試物在正常和IS病理狀態(tài)下的消除參數(shù)的變化總結(jié)如下表3。

通過(guò)表3消除參數(shù)的變化情況可以發(fā)現(xiàn)，IS病理狀態(tài)下消除參數(shù)的變化依然沒(méi)有規(guī)律可言，但和正常情況下比較，都有不同程度的改變。IS病理狀態(tài)下不同受試物的t1/2會(huì)增大或減小，CL也是增大或減小。提示，IS病理狀態(tài)會(huì)加快或減慢藥物在機(jī)體的消除速度，影響藥物的清除情況，從而影響藥物對(duì)機(jī)體的治療作用。

2 小結(jié)

藥物在機(jī)體的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為與機(jī)體的生理狀態(tài)密切相關(guān)。機(jī)體的正常狀態(tài)、疾病狀態(tài)與疾病的不同階段，都可能對(duì)藥物的ADME過(guò)程產(chǎn)生不同影響。胃腸道疾病主要影響藥物吸收，心血管疾病主要影響藥物分布，肝臟疾病主要影響藥物代謝，腎臟疾病主要影響藥物排泄[39]，因此，在病理狀態(tài)下的藥動(dòng)學(xué)特征研究比在正常機(jī)體的研究更具有意義。IS涉及復(fù)雜的病理過(guò)程，會(huì)啟動(dòng)疾病的諸多環(huán)節(jié)，病理過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)都有其獨(dú)特的機(jī)制，并且相互影響，重疊發(fā)生，從而對(duì)IS病理狀態(tài)下的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為有顯著改變。從文獻(xiàn)報(bào)道的受試物在正常和IS病理狀態(tài)下吸收參數(shù)、Vd和消除參數(shù)的變化情況可以發(fā)現(xiàn)，IS病理狀態(tài)下藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化沒(méi)有規(guī)律可言，但和正常情況下比較，都有不同程度的改變。

IS復(fù)雜的病理過(guò)程會(huì)導(dǎo)致眾多原因影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變，到目前為止，對(duì)于IS病理狀態(tài)下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變的原因涉及較多的是藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、BBB通透性以及近兩年研究較多的腸道菌群，對(duì)肝、腎等多器官損傷的研究較少。IS病理狀態(tài)而引起的藥物在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征變化背后機(jī)制的研究還留有很大空間，所以對(duì)于藥物IS病理狀態(tài)下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變的原因和規(guī)律仍需要進(jìn)一步探究。

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（收稿日期：2021-04-08）