“扶土疏木解毒湯”對晚期大腸癌患者化療及靶向治療后免疫功能和生存質(zhì)量的影響研究
——附30例臨床資料

胡 玥 王瑞平 鄒 璽 吳存恩 壯雨雯 張 微

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，是全球范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1-2]，目前其治療主要是采用以手術(shù)切除為主的多學(xué)科綜合性治療[3]，但超過50%的大腸癌患者錯過了最佳診治時間，就診時已達(dá)到Ⅲ～Ⅳ期，而Ⅳ期大腸癌患者5年生存率不及14%[4]。隨著奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等細(xì)胞毒藥物和貝伐單抗、西妥昔單抗、呋喹替尼、瑞戈非尼等分子靶向治療藥物的問世，一定程度上提高了大腸癌的治療效果，但是晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移大腸癌的治療仍然是腫瘤界的難題。江蘇省名中醫(yī)、孟河醫(yī)派學(xué)術(shù)傳承人王瑞平教授認(rèn)為脾虛肝郁、癌毒內(nèi)侵是晚期大腸癌的關(guān)鍵病機(jī)，并根據(jù)其多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出治療晚期大腸癌的核心方——扶土疏木解毒湯（專利號：ZL202010418341.6），臨床療效滿意。本研究在化療、靶向治療基礎(chǔ)上加用扶土疏木解毒湯治療晚期大腸癌患者，并與單用化療、靶向治療者進(jìn)行療效比較，觀察中藥對患者免疫功能及生存質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2021年10月于江蘇省中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科門診就診和病房收治的Ⅳ期大腸癌患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對照組，每組30例。治療組男20例，女10例；平均年齡（60.87±9.61）歲；平均病程（17.53±9.62）個月；其中結(jié)腸癌19例，直腸癌11例。對照組男18例，女12例；平均年齡（58.83±9.75）歲；平均病程（16.87±8.78）個月；其中結(jié)腸癌21例，直腸癌9例。2組患者性別、年齡、病程、發(fā)病部位等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（2018NL-173-02），且入組患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[5]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]擬定脾虛肝郁證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主證：納差，乏力，便溏；次證：善嘆息，腹痛，腹脹；舌脈：舌質(zhì)淡、苔白，脈弦細(xì)。具備主證兼次證中1項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合結(jié)直腸癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且分期為Ⅳ期；符合脾虛肝郁證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲，男女不限；心、肝、腎和骨髓功能基本正常；Karnofsky評分在60分以上，預(yù)計(jì)生存期超過3個月；患者知情同意，并自愿參加本研究。

1.4 排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) 左半結(jié)腸癌伴基因檢測Kras/Nras/Braf為野生型者；未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者；正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；依從性差，患精神疾病不能配合治療者；過敏體質(zhì)者。

2 治療方法

2.1 對照組 采用化療+靶向治療（貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI），具體方案：伊立替康注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040711）180 mg/m2靜滴30～90 min，d1；亞葉酸鈣（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20060197）400 mg/m2靜滴2 h，d1；5-氟尿嘧啶（天津金耀氨基酸有限公司，國藥準(zhǔn)字：H12020959）400 mg/m2靜推，d1，隨后按2400 mg/m2靜滴，持續(xù)靜滴46 h；貝伐珠單抗（瑞士羅氏，進(jìn)口藥品注冊證號：S20170035）5 mg/kg靜滴，d1。以14 d為1個化療周期，連續(xù)治療4個周期后評價(jià)療效。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用扶土疏木解毒湯中藥湯劑口服。藥物組成：太子參15 g、黃芪15 g、炒薏苡仁30 g、炒扁豆15 g、生山藥15 g、炒白術(shù)15 g、雞內(nèi)金15 g、佛手10 g、綠萼梅6 g、郁金10 g、地錦草15 g、半枝蓮15 g。每日1劑，水煎300 mL，早晚分服，每次150 mL，連續(xù)服藥8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候積分 治療前后對2組患者的中醫(yī)證候積分進(jìn)行評價(jià)，主證（納差、乏力、便溏）及次證（善嘆息、腹痛、腹脹）按無、輕、中、重分別計(jì)0、3、6、9分與0、2、4、6分。

3.1.2 行為狀態(tài)評分 采用Karnofsky評分對治療前后2組患者的行為狀態(tài)進(jìn)行評分，分值介于0～100分，體力狀況越好，評分越高。

3.1.3 免疫功能 采用流式細(xì)胞儀檢測2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。

3.1.4 生存質(zhì)量評分 參考大腸癌患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-C）[7]，于治療前后對2組患者生存質(zhì)量進(jìn)行評分。量表共包括生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、附加關(guān)注5個模塊，評分越高，生存質(zhì)量越好。

3.2 實(shí)體瘤療效評定 參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[8]，于治療后對2組患者進(jìn)行實(shí)體瘤療效評價(jià)。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；部分緩解（PR）：所有基線目標(biāo)病灶長徑總和縮小≥30%，維持4周；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)到完全緩解和部分緩解；疾病進(jìn)展（PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)一個或多個新病灶?？傆行剩∣RR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用（±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對 t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者實(shí)體瘤療效比較 治療后治療組ORR、DCR略高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組患者實(shí)體瘤療效比較 單位：例

3.4.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前2組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分及總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分及總分均較治療前明顯下降（P＜0.05），且明顯低于對照組治療后（P＜0.05）；對照組患者上述積分治療前后組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

表2 治療組與對照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

中醫(yī)證候 治療組（n=30） 對照組（n=30）治療前 治療后 治療前 治療后乏力 5.30±2.18 4.30±1.51*# 5.20±1.92 5.30±1.88納差 5.60±1.89 4.40±2.04*# 5.50±2.10 5.40±1.65便溏 5.20±2.22 4.00±1.82*# 5.30±2.45 5.10±1.93善嘆息 3.73±1.87 2.46±1.55*# 3.53±1.87 3.46±1.47腹脹 4.33±1.29 2.93±1.26*# 4.20±1.42 3.67±1.18腹痛 4.13±1.28 3.13±1.36*# 4.06±1.22 3.86±1.28總分 28.30±5.07 21.23±4.07*# 27.80±4.52 26.80±3.80

3.4.3 2組患者治療前后Karnofsky評分比較 治療前2組患者Karnofsky評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者Karnofsky評分較治療前明顯上升（P＜0.05），且明顯高于對照組治療后（P＜0.05）；對照組患者Karnofsky評分治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后卡氏評分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對照組患者治療前后卡氏評分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 30 69.33±1.35 80.33±1.22*#對照組 30 70.67±1.26 73.67±1.02

3.4.4 2組患者治療前后免疫功能比較 治療前2組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后對照組患者CD4+、CD4+/CD8+均較治療前明顯降低（P＜0.05），也明顯低于治療組治療后（P＜0.05）；治療組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指標(biāo)治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

表4 治療組與對照組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 CD4+/（個/μL） CD8+/（個/μL） CD4+/CD8+治療組 30 治療前 503.27±101.38 344.73±59.80 1.48±0.26治療后 521.23±83.28# 335.97±40.86 1.56±0.26#對照組 30 治療前 505.07±82.20 346.03±52.79 1.49±0.30治療后 467.53±57.97* 354.97±38.93 1.33±0.20*

3.4.5 2組患者治療前后生存質(zhì)量評分比較 治療前2組患者各項(xiàng)生存質(zhì)量評分及總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者生理狀況、情感狀況、功能狀況、附加關(guān)注評分及總分均明顯高于治療前（P＜0.05），也明顯高于對照組治療后（P＜0.05）；對照組患者治療后總分明顯高于治療前（P＜0.05）。見表5。

表5 治療組與對照組患者治療前后生存質(zhì)量評分比較（±s） 單位：分

表5 治療組與對照組患者治療前后生存質(zhì)量評分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

生存質(zhì)量 治療組（n=30） 對照組（n=30）治療前 治療后 治療前 治療后生理狀況 15.23±1.74 16.30±1.47*# 15.17±2.09 15.60±1.16社會/家庭狀況 15.73±1.68 16.23±1.94 15.70±0.95 15.87±1.50情感狀況 13.03±1.68 14.13±1.41*# 13.10±1.63 13.33±1.40功能狀況 14.70±2.41 16.01±1.72*# 14.17±2.20 15.03±1.61附加關(guān)注 14.73±1.20 16.50±1.72*# 14.97±1.16 15.57±1.28總分 74.43±3.97 79.23±2.99*# 73.10±3.80 75.40±3.51*

4 討論

晚期大腸癌患者已經(jīng)喪失了手術(shù)根治切除機(jī)會[9]，《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南2020》[10]推薦以奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合靶向藥物貝伐珠單抗或西妥昔單抗作為晚期大腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；熾m然可以殺死體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，但同時也導(dǎo)致患者的免疫功能和生存質(zhì)量下降[11]。大量臨床研究顯示，在化療基礎(chǔ)上加用中藥可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、改善生存質(zhì)量[12-14]。

根據(jù)大腸癌發(fā)病機(jī)理及臨床特征可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“腸風(fēng)”“臟毒”“便血”“下痢”“腸癖”“鎖肛痔”“積聚”等范疇。王瑞平教授將晚期大腸癌的病機(jī)總結(jié)歸納為脾虛肝郁、癌毒內(nèi)侵，脾虛、肝郁、癌毒三者膠結(jié)為病。脾虛肝郁是晚期大腸癌的基本證型，可采用健脾疏肝、化瘀解毒為治療大法。扶土疏木解毒湯健脾扶正、滋養(yǎng)后天，兼以疏肝理氣、化瘀解毒，最為契合晚期大腸癌的病證特點(diǎn)。方中太子參味甘、微苦，性平，補(bǔ)氣健脾、生津潤肺，為清補(bǔ)之品，作用平和；黃芪味甘性溫，補(bǔ)氣健脾、升陽托毒。兩者為君，相須為用，補(bǔ)氣健脾、扶正助運(yùn)。白術(shù)歸脾胃經(jīng)，益氣健脾、燥濕利水；山藥味甘性平，補(bǔ)脾肺腎，益氣養(yǎng)陰；炒扁豆歸脾胃經(jīng)，補(bǔ)脾和中、化濕；炒薏苡仁味甘淡性涼，健脾滲濕止瀉。上四藥為臣，健脾化濕、補(bǔ)中助運(yùn)。佛手理氣疏肝、和胃化痰、破積消癥；綠萼梅疏肝解郁、和中化痰、開胃散邪；郁金行氣解郁、涼心破瘀；地錦草清熱解毒、通流血脈；半枝蓮清熱解毒、祛風(fēng)散瘀。上五藥為佐，解毒抗癌、通暢血絡(luò)、祛邪助運(yùn)。雞內(nèi)金消食健脾，入肝、脾、大腸、膀胱四經(jīng)，入肝而除肝熱，入脾而消脾積，可療腸風(fēng)下血，為使藥。六腑以通為用，健脾不如運(yùn)脾，在補(bǔ)脾祛濕的同時加用疏肝行氣之品以助脾運(yùn)，既能恢復(fù)腸腑功能，又可以促進(jìn)正氣的流通以利于祛邪解毒。祛邪以安正，解毒藥與理氣藥合用，祛除癌毒，暢通經(jīng)絡(luò)，有利于機(jī)體正氣恢復(fù)、氣血平和。諸藥合用共奏健脾疏肝、化瘀解毒之效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，扶土疏木解毒湯方中多種藥物均有改善免疫功能之效。黃芪中的黃芪多糖和皂苷類均可下調(diào)結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、宮頸癌等腫瘤細(xì)胞表面程序性死亡受體1（PD-L1）的表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫作用[15]。太子參須提取物可顯著改善小鼠免疫功能[16]。白術(shù)中的白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能夠改善自身免疫性肝損傷小鼠肝功能，抑制肝組織氧化及炎癥損傷，其機(jī)制可能與抑制JAK/STAT信號通路有關(guān)[17]。半枝蓮提取物對體外培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞增殖有抑制作用，對肝癌小鼠的腫瘤生長和增殖有顯著抑制作用，其機(jī)制與下調(diào)Treg及Th1/Th17免疫應(yīng)答有關(guān)[18]。欖香烯是溫郁金中提取的萜烯類化合物，聯(lián)合放化療有協(xié)同作用，可提高治療效果，也能有效緩解癌性疼痛，提高機(jī)體免疫力，降低單用化療藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生率，顯著提高腫瘤患者生活質(zhì)量[19]。地錦草中的地錦草多糖可以有效促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞功能，提高免疫抑制小鼠細(xì)胞免疫、體液免疫功能[20]。

本研究結(jié)果表明，在貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI基礎(chǔ)上加用扶土疏木解毒湯治療晚期大腸癌可改善患者臨床癥狀，穩(wěn)定免疫功能，提高生存質(zhì)量。下一步將考慮擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心的臨床研究，也將通過藥理、毒理動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討扶土疏木解毒湯改善大腸癌患者免疫功能、提高臨床療效的作用機(jī)制。