益腎填精、活血利水法聯(lián)合雷珠單抗治療非缺血型視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫療效觀察

沈丹青

(太倉(cāng)市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 太倉(cāng) 215400)

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)是一種視網(wǎng)膜血管性疾病，也是臨床常見致盲性眼病，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分為缺血型和非缺血型，其中非缺血型是其常見類型，若未妥善治療可進(jìn)展至缺血型，進(jìn)一步損害視力[1]。黃斑水腫(ME)是非缺血型BRVO常見并發(fā)癥，是引起患者視力下降的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，且隨著病情進(jìn)展，視網(wǎng)膜會(huì)出現(xiàn)新生血管，引起眼壓升高，嚴(yán)重者會(huì)引起失明[2]。臨床主要采用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療，以降低血管通透性，減少視網(wǎng)膜新生血管滲漏面積，消除黃斑水腫，抑制血管新生。中醫(yī)在治療BRVO-ME方面具有獨(dú)特治療優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)認(rèn)為非缺血型BRVO-ME因脾腎陰虛，虛火灼傷眼底血脈，血液運(yùn)行受阻，瘀血內(nèi)生，血不利則為水，水濕停聚上泛于眼而致黃斑水腫，其中瘀血、水濕等有形之邪是主要病理產(chǎn)物，因此臨床治療應(yīng)以益腎填精、活血利水為治療原則[3]。本研究觀察了中醫(yī)益腎填精、活血利水法聯(lián)合抗VEGF藥物雷珠單抗治療非缺血型BRVO-ME的療效，旨在探討中西醫(yī)結(jié)合治療該病的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合第9版《眼科學(xué)》[4]中非缺血型BRVO-ME的診斷標(biāo)準(zhǔn)；眼底見視網(wǎng)膜所累的分支靜脈呈增粗、迂曲狀，沿病變靜脈區(qū)有視網(wǎng)膜散在出血，部分患者近中心位置有暗紅色黃斑囊樣水腫滲出；②眼底熒光血管造影術(shù)(FFA)檢查時(shí)可見視網(wǎng)膜分支靜脈充盈時(shí)間延遲，病變區(qū)域熒光素滲漏；③光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度增厚，黃斑中心凹反光消失，且各層結(jié)構(gòu)顯示不清，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜最大厚度(CMT)≥250 μm；初次發(fā)病，單眼患病，視力下降，最佳矯正視力(BCVA)為0.01～1.00，自訴有視物變形及遮擋感，眼壓(IOP)11～21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中陰虛陽亢型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥見視力驟降，頭暈耳鳴，面熱潮紅，頭重腳輕，失眠多夢(mèng)，煩躁易怒，腰膝酸軟，舌紅少苔，脈弦細(xì)；⑤年齡20～79歲；⑥病程<6個(gè)月；⑦符合抗VEGF玻璃體腔注射用藥指征；⑧患者均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重心肝腎功能障礙及嚴(yán)重的全身性疾病者；②白內(nèi)障、青光眼、角膜渾濁、角膜散光、高度近視、黃斑裂孔、屈光間質(zhì)明顯渾濁等病因影響視力及眼科檢查者；③糖尿病等其他病因所致的黃斑水腫者；④近期接受玻璃體切割術(shù)、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、抗VEGF藥物及活血利水中藥治療者；⑤伴有其他視網(wǎng)膜血管性疾病、眼底及視神經(jīng)疾病者；⑥對(duì)本研究用藥過敏者；⑦有玻璃體腔注藥禁忌證者；⑧妊娠及哺乳期婦女；⑨精神疾病等因素?zé)o法配合本研究者。

1.3一般資料 選擇2019年1月—2021年3月在太倉(cāng)市中醫(yī)醫(yī)院治療的60例(60眼)非缺血型BRVO-ME患者，均符合上述標(biāo)準(zhǔn)。按隨機(jī)平行法將患者分為2組：觀察組30例(30眼)，其中男16例，女14例；年齡20～75(43.6±2.8)歲；病程1～5(2.71±0.82)個(gè)月；IOP 11～20(15.62±1.37)mmHg；CMT 387～792(576.22±54.89)μm。對(duì)照組30例(30眼)，其中男17例，女13例；年齡21～79(44.5±2.6)歲；病程2～5(3.02±0.57)個(gè)月；IOP 12～21(15.75±1.53)mmHg；CMT 389～799(570.89±56.21)μm。2組患者各基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)太倉(cāng)市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意[太中倫理審(2020)第(003)號(hào)]。

1.4治療方法

1.4.1對(duì)照組 予以雷珠單抗眼用注射液(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，注冊(cè)證號(hào)S20170003，規(guī)格：10 mg/mL，每瓶裝量0.20 mL)玻璃體腔注射治療。術(shù)前1～3 d于患眼滴左氧氟沙星滴眼液常規(guī)抗炎治療；治療當(dāng)日，術(shù)前行術(shù)眼眼周常規(guī)消毒、眼周表面麻醉，距患眼角膜緣3.0 mm處向眼球方向垂直進(jìn)針進(jìn)行玻璃體腔注射治療，緩慢推注0.05 mL藥液，注射完成后退出針頭，立即用無菌棉簽按壓30 s，用典必殊眼膏涂眼，無菌紗布包扎，待注射30 min后行眼壓檢查，若眼壓偏高給予降眼壓對(duì)癥治療，于眼壓正常后，給予左氧氟沙星眼液滴眼，2～3滴/次，4次/d，連用3 d。觀察3個(gè)月，每個(gè)月復(fù)診1次，若視網(wǎng)膜中央厚度(CRT)≥300 μm，需與第一次注射間隔1個(gè)月后再次進(jìn)行雷珠單抗注射。

1.4.2觀察組 在對(duì)照組給藥方案基礎(chǔ)上加用自擬益腎填精、活血利水湯治療。組方：枸杞子20 g，黃芪、川牛膝、制附子各12 g，白術(shù)、茜草各15 g，杜仲、桃仁、菟絲子、紅花、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、澤瀉、豬苓各9 g，三七粉(后放)6 g。隨證加減：眼底有活動(dòng)性出血，加白茅根、旱蓮草、大薊草各10 g；氣滯甚者，加柴胡、炒枳殼各12 g；黃斑水腫日久不消，加薏苡仁、澤蘭各15 g；變性滲出多者，加山楂、雞內(nèi)金各12 g。上述諸藥(除三七粉)加500 mL清水浸泡2 h，大火煮沸，文火煎至200 mL，分別于晨起空腹、睡前溫服，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1BCVA 采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表，比較2組治療前、治療3個(gè)月后的BCVA。

1.5.2OCT檢查結(jié)果 采用德國(guó)Zeiss公司提供的ChirrusHD-5000 OCT儀進(jìn)行檢測(cè)，記錄2組治療前、治療3個(gè)月后的CMT、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜平均厚度(CAT)、視網(wǎng)膜中心凹容積(CMV)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CST)。

1.5.3注藥次數(shù) 統(tǒng)計(jì)2組治療期間使用雷珠單抗次數(shù)。

1.5.4治療效果 參考《實(shí)用眼科學(xué)》[6]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評(píng)定臨床療效。顯效： BCVA上升≥2行，視力恢復(fù)正常，或恢復(fù)至發(fā)病前視力，視網(wǎng)膜散在出血基本吸收，CRT較治療前減少≥50%或恢復(fù)正常，OCT檢查顯示黃斑水腫完全消退，中醫(yī)癥狀積分減少≥70%；有效：BCVA上升1行，視網(wǎng)膜散在出血吸收≥50%，CRT較治療前減少≥10%～50%，OCT檢查顯示黃斑水腫部分消退，中醫(yī)癥狀積分減少40%～69%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，BCVA未恢復(fù)或下降，視力無變化或減退，視網(wǎng)膜散在出血未吸收或繼續(xù)加重，CRT較治療前減少不足10%或繼續(xù)加重，OCT檢查顯示黃斑水腫無明顯消退，甚至病情加重，中醫(yī)癥狀積分減少<40%?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料比較用2檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組BCVA比較 治療前2組患者BCVA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組BCVA均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組非缺血性視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫患者治療前后BCVA比較

2.22組OCT檢查各指標(biāo)比較 治療前2組患者OCT檢查各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組CMT、CAT、CMV、CST均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組注藥次數(shù)比較 觀察組雷珠單抗注藥(1.36±0.18)次，對(duì)照組注藥(2.48±0.19)次，觀察組注藥次數(shù)少于對(duì)照組(t=5.362，P<0.05)。

2.42組治療效果比較 觀察組總有效率為83.3%，明顯高于對(duì)照組的63.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組非缺血性視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫患者治療前后OCT各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

組別例數(shù)CMV/mm3治療前治療3個(gè)月后tPCST/μm治療前治療3個(gè)月后tP觀察組3011.36±0.838.12±0.4511.302<0.05521.69±42.83355.25±36.9213.697<0.05對(duì)照組3011.58±0.819.26±0.468.576<0.05522.73±41.79397.69±37.137.592<0.05t0.7755.8270.8266.081P>0.05<0.05>0.05<0.05

表3 2組非缺血性視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫患者治療3個(gè)月后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

BRVO是臨床常見的眼底血管病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能是由于鄰近硬化的動(dòng)脈壓迫交叉處管壁靜脈，引起分支靜脈功能性障礙，或在交叉處血管內(nèi)有血栓形成而致病。非缺血型BRVO病變相對(duì)較輕，但當(dāng)病程較長(zhǎng)，病變可累及黃斑部[8]。ME是導(dǎo)致非缺血型BRVO患者視力損害的常見并發(fā)癥之一，尤其當(dāng)病變臨近或已經(jīng)累及黃斑中心凹時(shí)，會(huì)嚴(yán)重破壞視網(wǎng)膜，導(dǎo)致視力明顯下降，臨床預(yù)后較差[9]。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，非缺血型BRVO患者第一年并發(fā)ME的發(fā)生率為5%～15%[10]。分析主要是因BRVO會(huì)增加血管壓力，引起阻塞區(qū)域視網(wǎng)膜缺血，減少視網(wǎng)膜動(dòng)脈血流，造成局部組織缺氧缺血，并增加VEGF釋放，VEGF能增加血管通透性，內(nèi)皮細(xì)胞受損，破壞視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮形成血-視網(wǎng)膜屏障，血管內(nèi)大分子及水分向外滲漏，造成黃斑區(qū)液體堆積，出現(xiàn)ME及出血情況[11]。

有研究證實(shí)，非缺血型BRVO-ME嚴(yán)重程度與患眼內(nèi)VEGF水平呈正相關(guān)性[12]。因此，臨床在治療非缺血型BRVO-ME時(shí)，常采用抗VEGF藥物治療，以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，降低血管通透性。雷珠單抗玻璃體腔注射治療通過抑制VEGF-A受體，以降低血管通透性及黃斑厚度，同時(shí)可改善視網(wǎng)膜屏障，以緩解黃斑水腫病情，繼而達(dá)到改善視力的目的，但藥物需多次注射，且價(jià)格較昂貴，臨床推廣難度較大[13]。

中醫(yī)認(rèn)為，非缺血型BRVO屬于“暴盲病”“絡(luò)損暴盲”等范疇。因腎陰虧虛，瞳神失養(yǎng)，虛火亢逆灼傷眼絡(luò)血脈，血液運(yùn)行不暢，眼底血脈瘀阻，血不循經(jīng)而溢于脈外，致使水濕停留、瘀滯結(jié)聚，同時(shí)脾氣虧虛，統(tǒng)攝失司，水濕停聚眼而形成黃斑水腫，終致神衣被蒙，神光不得發(fā)越，患眼視力下降[14-16]。本研究采用自擬益腎填精、活血利水湯治療，該組方中的黃芪補(bǔ)氣固表，升陽利水；制附子溫補(bǔ)腎陽，兩藥合用可補(bǔ)氣益腎，溫陽利水；桃仁、紅花、當(dāng)歸活血散瘀，與黃芪合用可補(bǔ)氣生血，促使氣血互生互化；枸杞子滋腎陰；菟絲子能補(bǔ)益腎中精氣；杜仲能補(bǔ)肝益腎；白芍酸甘斂陰；牛膝能逐瘀通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，引血下行；白術(shù)、茯苓健脾利水；澤瀉、豬苓利水消腫；茜草、三七涼血活血，使藥力和緩，促進(jìn)出血吸收。全方配伍益腎填精、溫陽利水，且能活血散瘀通絡(luò)，以促進(jìn)修復(fù)血脈病損，防止津液外滲，還可健脾益氣以祛濕，以減輕水腫?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，附子、菟絲子補(bǔ)腎填精之藥具有提升免疫力、抗氧化、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的作用，且可刺激神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)，改善視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞代謝，增加黃斑區(qū)密度，提高黃斑電阻，保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞[17-18]；桃仁、三七等活血化瘀之藥可改善局部微循環(huán)，擴(kuò)張終末微血管，防止血栓形成，改善血管堵塞和眼底血流動(dòng)力學(xué)，改善黃斑毛細(xì)血管后小靜脈回流，以改善視網(wǎng)膜功能，還可提高超氧化物歧化酶活性，改善局部缺血缺氧，提高局部耐缺氧能力，減少缺氧環(huán)境下血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，以保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障[19-20]；茯苓、澤瀉等利水之藥，作用于N-甲基-D天冬氨酸受體，抑制谷氨酸介導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)鈣離子超載，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，減輕細(xì)胞水腫，以促進(jìn)視網(wǎng)膜水腫滲出吸收，增加視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)，改善視功能[21-22]。

非缺血型BRVO-ME可直接損害視力，其眼底病變程度與視力有緊密聯(lián)系。BCVA是臨床用于評(píng)估視功能損害的金標(biāo)準(zhǔn)，BCVA對(duì)預(yù)測(cè)視力恢復(fù)情況有重要價(jià)值。OCT是一種對(duì)眼透光組織做斷層成像，從而對(duì)眼部的病情做全面了解的一種檢查，是一種非接觸式、非侵入性眼科影像診斷技術(shù)，能精確測(cè)出黃斑中心凹厚度、黃斑容積等有價(jià)值信息，可直觀評(píng)估患眼黃斑形態(tài)及水腫程度，對(duì)評(píng)估ME治療效果有重要價(jià)值[23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后BCVA和總有效率高于對(duì)照組，CMT、CAT、CMV、CST低于對(duì)照組，雷珠單抗平均注藥次數(shù)少于對(duì)照組。結(jié)果提示，相較于單純應(yīng)用雷珠單抗治療BRVO-ME，聯(lián)合自擬益腎填精、活血利水湯治療能提高患者視力，改善OCT各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，減輕黃斑水腫，并可減少雷珠單抗使用次數(shù)。

綜上所述，自擬益腎填精、活血利水湯聯(lián)合雷珠單抗治療BRVO-ME能取得更佳的療效，可加快黃斑水腫吸收，幫助患者恢復(fù)視力，且可避免雷珠單抗反復(fù)使用。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。