滋陰平肝方聯(lián)合非洛地平治療原發(fā)性高血壓病陰虛陽(yáng)亢證的臨床研究

劉 靜，諶小麗，裴金娜，王 麗,李銳鋒

(遷安市中醫(yī)醫(yī)院，河北 遷安 064400)

原發(fā)性高血壓是一類(lèi)以體循環(huán)動(dòng)脈收縮壓和/或舒張壓持續(xù)升高為主要特征的常見(jiàn)心血管疾病，其發(fā)病率隨年齡增高而增加，病情發(fā)展緩慢，早期雖無(wú)明顯的臨床癥狀，但體循環(huán)動(dòng)脈血壓長(zhǎng)期處于高壓狀態(tài)易誘發(fā)心、腦、腎、血管等眾多靶器官進(jìn)行性損害，進(jìn)而引起多種嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者身體健康及生命安全[1]。本病在確診后應(yīng)立即給予藥物干預(yù)治療，目前西醫(yī)可采用的降壓藥物種類(lèi)繁多，主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子阻滯劑、β受體阻滯劑、血管緊張素受體阻滯劑等，但患者對(duì)各類(lèi)藥物的耐受性不一，加上治療靶點(diǎn)相對(duì)單一，部分患者應(yīng)用受限[2-3]。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療原發(fā)性高血壓具有獨(dú)到之處，中藥藥物成分具有多元性，在協(xié)同西藥改善患者臨床癥狀的同時(shí)，對(duì)患者的血管內(nèi)皮功能、器官組織及血液成分均具有較好的保護(hù)作用，因而具有廣闊的應(yīng)用前景[4]。目前中醫(yī)對(duì)原發(fā)性高血壓的治療尚無(wú)專(zhuān)方專(zhuān)藥，本研究觀察了我院協(xié)定處方滋陰平肝方聯(lián)合非洛地平治療原發(fā)性高血壓病陰虛陽(yáng)亢證的臨床療效，旨在探討中醫(yī)治療本病的有效性、安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》[5]中高血壓病規(guī)定：未服用抗高血壓藥物前提下，3次測(cè)量(非同日)血壓結(jié)果為收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，排除由某些確定疾病和因素誘發(fā)的繼發(fā)性高血壓。中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)辨證為陰虛陽(yáng)亢證：癥見(jiàn)頭痛，眩暈，心悸，膝軟，腰酸，五心煩熱，失眠，健忘，耳鳴，舌質(zhì)紅，少苔，脈弦細(xì)而數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述“高血壓病”西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和“陰虛陽(yáng)亢證”中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～65周歲，以2級(jí)高血壓(血壓160～179/100～109 mmHg)患者為主要觀察對(duì)象，未用藥或西藥未服用規(guī)定范圍外的高血壓藥物，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 高血壓危象者； 診斷為繼發(fā)性高血壓者；合并心腦肝腎及造血系統(tǒng)嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；合并精神病、惡性腫瘤及糖尿病者；妊娠或哺乳期婦女；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锎嬖谧儜B(tài)反應(yīng)者；依從性差不能夠在治療過(guò)程中配合醫(yī)護(hù)人員工作者。

1.4一般資料 本研究經(jīng)過(guò)遷安市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2019026)。選擇2019年7月—2020年7月在遷安市中醫(yī)醫(yī)院治療且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性高血壓病患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為2組：觀察組40例，男26例，女14例；年齡19～65(51.2±5.5)歲；病程2～17(9.2±1.5)年。對(duì)照組40例，男28例，女12例；年齡21～64(51.6±5.3)歲；病程3～18(9.5±1.3)年。2組患者上述一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.5治療方法 對(duì)照組常規(guī)予非洛地平緩釋片(合肥立方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040773，規(guī)格：5 mg/片)口服，每次5 mg，每日1次。觀察組給予非洛地平緩釋片的同時(shí)加用自擬協(xié)定方滋陰平肝方口服，藥物組成：桑寄生、郁金、何首烏、葛根、生槐米、黃柏、鉤藤、天冬各15 g，代赭石、赤芍各12 g，白芍9 g，三七3 g。使用煎藥機(jī)密閉煎藥40 min，取汁100 mL/袋，每次服用100 mL，每日2次。2組均治療4周后觀察療效。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]制定的癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療前后主要癥狀進(jìn)行量化積分，得分越高代表癥狀越嚴(yán)重。

1.6.2頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT) 治療前后采用彩色多普勒超聲檢測(cè)患者頸動(dòng)脈IMT。

1.6.3血壓 監(jiān)測(cè)患者治療前后血壓，記錄24 h平均收縮壓(24hSBP)、24 h平均舒張壓(24hDBP)。

1.6.4血液流變學(xué)指標(biāo) 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，經(jīng)相應(yīng)處理后，使用血液流變儀檢測(cè)全血高切黏度、全血低切黏度及血漿黏度。

1.6.5血清氧化應(yīng)激指標(biāo) 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，經(jīng)離心等處理后，采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代巴比妥酸比色法檢測(cè)丙二醛(MDA)水平。

1.6.6臨床療效 參照文獻(xiàn)[6]制定療效標(biāo)準(zhǔn)，以患者舒張壓降低10 mmHg以上，恢復(fù)至正常范圍，舒張壓雖未降至正常范圍，但降低20 mmHg以上，臨床癥狀、體征得到明顯緩解，癥狀積分降低70%以上為顯效；以患者舒張壓降低不及10 mmHg，但恢復(fù)正常范圍，或舒張壓降低10～19 mmHg，但尚未恢復(fù)正常，或收縮壓降低30 mmHg以上，臨床癥狀、體征得到一定顯緩解，癥狀積分降低30%～69%為有效；以患者前后血壓未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀、體征未得到任何緩解，甚至出現(xiàn)加重，癥狀積分降低不足30%為無(wú)效。顯效+有效=總有效。

1.6.7安全性 觀察并記錄2組治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組患者中醫(yī)癥狀積分和IMT比較 與治療前比較，2 組治療后中醫(yī)癥狀積分和IMT明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組原發(fā)性高血壓病陰虛陽(yáng)亢證患者治療前后中醫(yī)癥狀積分和IMT比較

2.22組患者血壓比較 與治療前比較， 2 組治療后24hSBP和24hDBP 均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組原發(fā)性高血壓病陰虛陽(yáng)亢證患者治療前后血壓比較

2.32組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較， 2 組治療后全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組降低更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組原發(fā)性高血壓病陰虛陽(yáng)亢證患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.42組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 與治療前比較，2組治療后血清SOD水平明顯升高(P均<0.05), 血清MDA水平明顯降低(P均<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組血清SOD水平更高(P<0.05)，血清MDA水平更低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組原發(fā)性高血壓病陰虛陽(yáng)亢證患者治療前后血清SOD和MDA比較

2.52組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組原發(fā)性高血壓病陰虛陽(yáng)亢證患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.62組安全性比較 2組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)，患者治療前后肝腎功能、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)及大便常規(guī)等指標(biāo)均無(wú)異常變化。

3 討 論

原發(fā)性高血壓是臨床常見(jiàn)的心血管疾病，其發(fā)病率呈持續(xù)升高趨勢(shì)，但治療控制率卻較低，易引起腦、心、腎損害等相關(guān)并發(fā)癥，已成為危害公眾健康的重要疾病之一[7]。本病的危險(xiǎn)因素眾多，主要涉及性別、年齡、環(huán)境、遺傳、飲食、體重、尿酸、血脂、血糖、飲酒等，其發(fā)病機(jī)制目前尚未闡釋明確，但眾多研究資料證明，氧化應(yīng)激反應(yīng)在原發(fā)性高血壓的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[8-9]。氧化應(yīng)激是機(jī)體內(nèi)氧化和抗氧化作用失衡的一種表現(xiàn)狀態(tài)，抗氧化防御系統(tǒng)減弱，活性氧自由基大量淤積于體內(nèi)，誘導(dǎo)或加重血管內(nèi)皮功能紊亂，而血管內(nèi)皮功能受損目前已被證實(shí)是導(dǎo)致原發(fā)性高血壓發(fā)生的重要病理機(jī)制之一[10]。因此，研究氧化應(yīng)激對(duì)高血壓患者而言意義重大。SOD和MDA常用于評(píng)估機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，前者為抗氧化因子，常反映機(jī)體抗氧化防御的水平；后者為氧化應(yīng)激物質(zhì)，反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化程度。原發(fā)性高血壓病情發(fā)展過(guò)程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)不斷增強(qiáng)，主要表現(xiàn)為SOD水平降低與MDA水平升高。研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激是促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要危險(xiǎn)因素之一，IMT能夠反映動(dòng)脈粥樣病變的程度和范圍，常作為觀察動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展進(jìn)程的重要標(biāo)志物[11-12]。另外，血液黏稠度及其成分伴隨血壓變化而變化，檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)對(duì)高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要的評(píng)估作用。因此，本研究通過(guò)檢測(cè)氧化應(yīng)激指標(biāo)、IMT及血液流變學(xué)指標(biāo)來(lái)評(píng)估原發(fā)性高血壓的治療效果。

目前原發(fā)性高血壓主要采用西藥治療，非洛地平作為二代二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑，其藥物半衰期較長(zhǎng)，具有平穩(wěn)降壓的優(yōu)勢(shì)。另外，該藥物還能降低外周血管阻力，有助于提高冠脈血流量。但西藥降壓主要針對(duì)高血壓病理變化的某一環(huán)節(jié)，治療靶點(diǎn)單一，無(wú)法兼顧高血壓發(fā)病過(guò)程中多系統(tǒng)相互影響的復(fù)雜變化。

原發(fā)性高血壓屬中醫(yī)“頭痛”“眩暈”“肝風(fēng)”疾病范疇。《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“眩暈”屬肝所主，發(fā)病與髓海虧虛、血虛及邪中等多種因素相關(guān)。本病好發(fā)于中老年人，因該類(lèi)人群思慮過(guò)度，精神緊張，五志七情過(guò)極化火，氣血運(yùn)行失常，加上飲食勞倦、臟腑虛損、稟賦不足等原因均會(huì)引起氣血陰陽(yáng)紊亂。因此原發(fā)性高血壓以肝腎陰虛為本，并以陰虛陽(yáng)亢為主，最終形成本虛標(biāo)實(shí)之證。實(shí)主要責(zé)之肝陽(yáng)上亢，氣血上充，陽(yáng)化風(fēng)動(dòng)，瘀血內(nèi)生，遏制臟腑；虛則有肝腎陰虛，水不涵木。病機(jī)主要與臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)有關(guān)，對(duì)于陰虛陽(yáng)亢之證的治療則應(yīng)取滋陰平肝、活血清熱之法。本研究所用滋陰平肝方是以《內(nèi)經(jīng)》中“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”為立法依據(jù)，采取秘法煎制而成。方中何首烏、桑寄生為君藥，二藥均屬補(bǔ)益精血和涵養(yǎng)水木之品，能補(bǔ)益肝腎，滋養(yǎng)精血。郁金、生槐米、鉤藤、天冬、代赭石、白芍共為臣藥，郁金行氣解郁、活血止痛；生槐米平肝潛陽(yáng)、清肝瀉火；鉤藤平肝清熱、息風(fēng)止痙；天冬滋陰潤(rùn)燥、養(yǎng)陰生津；代赭石重鎮(zhèn)降逆、平肝潛陽(yáng)；白芍平抑肝陽(yáng)、調(diào)經(jīng)養(yǎng)血、柔肝止痛。六藥合用能助君藥斂陽(yáng)滋陰，重鎮(zhèn)降逆，以助降壓。久病入絡(luò)，故本方以三七、赤芍活血涼血，促使血行但不動(dòng)血，涼血的同時(shí)不留瘀，二藥用作佐藥。葛根升發(fā)清陽(yáng)、益智健腦；黃柏能引諸藥入下焦肝腎；二藥用作使藥，能助君藥清瀉亢盛之陰火。諸藥合用，共奏滋陰平肝、活血清熱之功，標(biāo)本兼顧，能夠有效改善陰虛陽(yáng)亢引起的高血壓狀態(tài)，大大降低患者罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，何首烏具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防腦缺血再灌注損傷、抗衰老、保護(hù)神經(jīng)與血管內(nèi)皮功能及抗氧化反應(yīng)的作用[13]；桑寄生具有降血脂、降血糖、降血壓、鎮(zhèn)痛、抗氧化應(yīng)激及保護(hù)神經(jīng)功能的作用[14]；鉤藤能夠通過(guò)作用于鈣信號(hào)通路、唾液分泌、5-羥色胺能突觸及調(diào)節(jié)神經(jīng)活性配體-受體和脂肪細(xì)胞中脂肪分解等途徑發(fā)揮治療高血壓的作用[15]；白芍具有改善局灶性腦缺血，減小腦梗死面積，提高腦組織局部血流量及改善血腦屏障的通透性作用，另外，白芍還具有顯著的鎮(zhèn)痛作用[16]；三七具有纖溶，抑制血小板凝聚，促進(jìn)血管舒張和新生，抗凝血，改善局部血液循環(huán)及較好的鎮(zhèn)痛作用[17]；赤芍具有抗血栓形成，抗凝血，改善局部血液循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，抗氧化作用[18]；葛根具有降血脂，降血壓，保護(hù)心肌，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)作用[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者中醫(yī)癥狀積分、IMT、血壓、血液流變學(xué)指標(biāo)及血清氧化應(yīng)激指標(biāo)改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且治療總有效率明顯高于對(duì)照組，2組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。提示滋陰平肝方聯(lián)合非洛地平可更有效地緩解原發(fā)性高血壓病陰虛陽(yáng)亢證患者臨床癥狀和控制血壓，且有助于降低血液黏度，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，較單用非洛地平效果更好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。