骨髓增生異常綜合征去甲基化耐藥治療進(jìn)展

楊彩鳳 馬天澤

【摘要】 表觀遺傳學(xué)改變，尤其是DNA甲基化的異常是導(dǎo)致骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）疾病發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。目前去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMA）現(xiàn)已成為治療較高危組MDS的一線用藥。然而部分患者可能會(huì)出現(xiàn)HMA耐藥，雖然耐藥的機(jī)制尚不完全清楚，但是針對(duì)HMA耐藥后的新型藥物已經(jīng)在MDS患者中顯示出一定的療效，本文將對(duì)新型藥物的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 骨髓增生異常綜合征 去甲基化耐藥 新型藥物

Progress on Treatment of Myelodysplastic Syndrome after Demethylation Drugs Resistance/YANG Caifeng， MA Tianze. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -188

[Abstract] Epigenetic changes， especially abnormal DNA methylation， are one of the important factors leading to the occurrence and development of myelodysplastic syndromes （MDS）. At present， hypomethylating agents （HMA） have become the first-line drugs for the treatment of MDS in the higher-risk group. However， some patients may develop HMA resistance. Although the mechanism of resistance is not fully understood， new drugs targeting HMA resistance have shown a certain effect in MDS patients， this review will review the application and progress of new drugs.

[Key words] Myelodysplastic syndromes HMA resistance New drugs

First-author’s address： Affiliated Hospital of Yanbian University， Yanji 133000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.044

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）的特征是起源于造血干細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化的異質(zhì)性髓系腫瘤性疾病。最近的研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳變化，特別是異常的DNA甲基化，被認(rèn)為是導(dǎo)致MDS發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素之一[1]。因此，HMA現(xiàn)在是較高風(fēng)險(xiǎn)組MDS的首選治療方法。然而，臨床發(fā)現(xiàn)即使以正確的藥物劑量和足夠數(shù)量的周期進(jìn)行去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMA）治療，并非所有患者均能受益于HMA治療，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)耐藥[2]。因此，開發(fā)新的治療策略來預(yù)防或克服HMA失敗是至關(guān)重要的。目前對(duì)于HMA耐藥的MDS患者沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。在這份綜述中，筆者將回顧MDS患者對(duì)HMA耐藥的機(jī)制，并且介紹HMA耐藥后新藥的個(gè)性化選擇。但并不是對(duì)所有的新興藥物進(jìn)行詳盡回顧，而是重點(diǎn)放在對(duì)HMA耐藥及治療失敗的新興藥物的選擇。

1 去甲基化藥物治療

DNA胞嘧啶甲基化異常在MDS中十分常見，表現(xiàn)為DNA高甲基化和相繼沉默抑癌基因表達(dá)[1]。HMA可以抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）催化胞嘧啶甲基化，被認(rèn)為可以解除這些腫瘤抑制基因的沉默，提供治療上的益處。目前用于MDS一線治療的HMA主要包括阿扎胞苷（AzaC）和地西他濱。

1.1 AzaC AzaC是一種偶氮嘧啶替代核苷酸類似物，可直接摻入到RNA中，可以被核糖核苷酸還原酶轉(zhuǎn)換成一種脫氧核苷酸，摻入到DNA中，DNMT1結(jié)合并不可逆性抑制其活性，減少胞嘧啶甲基化。

2002年，開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放性3期臨床試驗(yàn)，以比較AzaC與單純支持治療。結(jié)果顯示AzaC組的緩解率為60%，其中完全緩解（CR）7%，部分緩解（PR）16%，血液學(xué)改善（HI）37%，但單純支持治療組的有效率僅5%，無CR和PR。AzaC轉(zhuǎn)化為白血病致死時(shí)間明顯長于對(duì)照組。在生活質(zhì)量評(píng)估方面，最初隨機(jī)分配到AzaC組的患者顯著受益。因此，2004年FDA批準(zhǔn)阿扎胞苷可用于所有類型的MDS的治療[3]。

1.2 地西他濱 地西他濱是5-氮雜胞苷的脫氧衍生物，也屬于嘧啶核苷類似物。DNA的甲基化過程可被其逆轉(zhuǎn)，沉默失活的抑癌基因可被激活。高劑量可導(dǎo)致DNA合成和細(xì)胞毒性的抑制。小劑量可抑制DNMT的DNA去甲基化并促進(jìn)抑癌基因的重新表達(dá)。

2006年FDA批準(zhǔn)地西他濱上市，推薦用于所有類型MDS患者的一線治療。一項(xiàng)國際Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了低劑量地西他濱與最佳支持治療（BSC）在60歲或以上且不適合強(qiáng)化化療的高危MDS患者中的療效。結(jié)果顯示：地西他濱與BSC組相比，無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長，AML轉(zhuǎn)化時(shí)間延長、生存質(zhì)量顯著改善[4]。

2 去甲基化治療耐藥

近十多年來，HMA已然成為MDS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，為患者帶來了適度的生存獲益。然而，臨床證明并非所有患者都能從去甲基化治療中獲益，部分患者可能會(huì)產(chǎn)生耐藥性。約50%接受治療的患者對(duì)這些藥物有反應(yīng)，但是反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間是短暫的，6～24個(gè)月。HMA耐藥并不是一個(gè)統(tǒng)一的定義，但是普遍認(rèn)為HMA耐藥包括原發(fā)性耐藥（即在沒有明顯疾病進(jìn)展的情況下，在接受4～6個(gè)周期的HMA治療后未能達(dá)到客觀反應(yīng)）和繼發(fā)性HMA耐藥（即最初達(dá)到客觀反應(yīng)但在接受HMA時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者）[2]。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)AzaC與地西他濱耐藥，可能與人平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（hENT）、脫氧胞苷激酶（DCK）、胞苷脫氨酶（CDA）相關(guān)，并且HMA治療后腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)通路（ICP）表達(dá)上調(diào)也與耐藥有關(guān)，造血祖細(xì)胞（HPC）的細(xì)胞周期靜止主要與AzaC的耐藥有關(guān)。

2.1 hENT、DCK、CDA HMA轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的任何改變都可能導(dǎo)致活性形式不足以及與DNA/RNA（核糖核酸）的結(jié)合不足，從而導(dǎo)致耐藥。細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)于HMA的攝取至關(guān)重要，HMA通過hENT轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)DCK作用下發(fā)揮藥理作用。同時(shí)，在CDA作用下生成相應(yīng)的代謝物質(zhì)排出體外。

hENT共分為4種類型，hENT-1被證明為白血病細(xì)胞系和AML患者樣本中最豐富的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是地西他濱轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞的最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，hENT-1的mRNA和蛋白在白血病細(xì)胞系中表達(dá)均最高，地西他濱的細(xì)胞毒活性和去甲基化與細(xì)胞內(nèi)hENT-1的活性最相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，hENT-1被抑制后地西他濱的細(xì)胞毒性和DNA去甲基化活性顯著減低[5]。另一項(xiàng)研究表明：對(duì)地西他濱有反應(yīng)的患者的hENT-1表達(dá)水平顯著高于無反應(yīng)者（P=0.004），在高風(fēng)險(xiǎn)MDS患者中，與低hENT-1表達(dá)的患者相比，高h(yuǎn)ENT-1表達(dá)的患者顯示出更長的生存期（22.0個(gè)月 vs 14.0個(gè)月，P=0.027）[6]。

地西他濱在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮去甲基化作用時(shí)，必須生成有活性的5-AZA-dCTP形式。DCK編碼產(chǎn)生的脫氧胞苷激酶是激活核苷類物質(zhì)的限速酶。通過hENT轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞的地西他濱，需在DCK編碼產(chǎn)生的脫氧胞苷激酶作用下生成其活性形式，才可以發(fā)揮其去甲基化作用[7]。Wu等[8]研究表明，與持續(xù)骨髓CR的患者相比，復(fù)發(fā)的患者DCK水平顯著降低（P=0.012）。同時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)也表明地西他濱代謝途徑影響其治療效果，較低的hENT-1表達(dá)可能誘發(fā)原發(fā)性耐藥，下調(diào)DCK表達(dá)可能與繼發(fā)性耐藥有關(guān)。

CDA基因的高表達(dá)也被證實(shí)與HMA耐藥相關(guān)，CDA是一種胞內(nèi)酶，可特異性誘導(dǎo)胞苷和脫氧胞苷水解，引發(fā)不可逆脫氨反應(yīng)并產(chǎn)生相應(yīng)產(chǎn)物。致使藥物排出體外。CDA可以迅速滅活A(yù)zaC或地西他濱[9]。因此，表達(dá)增高的CDA反應(yīng)和異?；钚耘c地西他濱和其他核苷藥物的不佳治療效果有關(guān)。

2.2 ICP表達(dá)上調(diào) 研究表明，HMA治療后腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上ICP過度表達(dá)可能對(duì)HMA產(chǎn)生耐藥，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTL-A4）和細(xì)胞程序死亡受體（PD-1）的配體1（PD-L1）均屬于ICP[10]，且該研究也表明，HMAs可以調(diào)節(jié)MDS和AML患者的PD-1/PD-L1軸以及CTLA4，使其表達(dá)上調(diào)，這種增加的表達(dá)可能與對(duì)HMA治療的耐藥有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，高危MDS患者不僅惡性克隆細(xì)胞表達(dá)上調(diào)PD-1/PD-L1，其周圍的間充質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)上調(diào)，它們相互作用抑制T細(xì)胞，調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)，增加細(xì)胞的凋亡和腫瘤的耐受[11]。隨后，多項(xiàng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)HMA治療可導(dǎo)致PD-1/PD-L1以及CTLA-4水平上調(diào)，提示可能存在對(duì)HMA的耐藥。

2.3 HPC的細(xì)胞周期靜止 有最新研究表明，HPC細(xì)胞周期靜止是主要的AzaC耐藥的基礎(chǔ)[12]。該研究表明AzaC的反應(yīng)性在體外通過阻斷整合素α5（ITGA5）信號(hào)傳導(dǎo)而得到改善，整合素α5信號(hào)介導(dǎo)細(xì)胞周期靜止。ITGA5本身是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白纖連蛋白的受體，也是一種已知維持造血干細(xì)胞（HSC）靜止所需的蛋白質(zhì)。并且此實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，在AzaC無反應(yīng)者中上調(diào)的基因中，觀察到許多信號(hào)通路的富集，主要是通過整合素α5/ITGA5的整合素相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)的上調(diào)。對(duì)多個(gè)阿扎胞苷耐藥患者分析后發(fā)現(xiàn)，AZA耐藥者和非耐藥之間的細(xì)胞周期差異僅限于HPC部分。

3 新藥的選擇

臨床發(fā)現(xiàn)對(duì)HMA耐藥的患者，預(yù)后很差，且沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，因此，開發(fā)新的治療策略來預(yù)防或克服HMA失敗是至關(guān)重要的。基于細(xì)胞遺傳學(xué)和分子疾病特征，MDS的治療可能變得越來越個(gè)性化。一些針對(duì)MDS治療的新藥已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

3.1 新型HMA—Guadecitabine、ASTX727、CC-486 因?yàn)锳zaC和地西他濱的半衰期相當(dāng)短，遂將地西他濱與脫氧鳥苷偶聯(lián)，合成了具有低甲基化活性的新型分子：Guadecitabine，相比于地西他濱，瓜地西他濱增強(qiáng)了水相中的穩(wěn)定性，提高了對(duì)CDA降解的抗性，使其半衰期延長，在新發(fā)AML和高危MDS患者中可以延長其在體內(nèi)暴露時(shí)間和臨床活性[2]。一項(xiàng)2期臨床研究表明，Guadecitabine在中危和高危MDS患者中具有臨床活性[13]。該藥物目前正處于針對(duì)HMA失敗的MDS老年患者的3期臨床試驗(yàn)中。

另一種新型口服化合物ASTX727將CDA抑制劑西沙珠定與地西他濱聯(lián)合使用。目前正在進(jìn)行MDS和慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）患者中ASTX727與靜脈注射地西他濱的2期臨床研究中，初步數(shù)據(jù)顯示ORR為64.4%，CR率為12%，并且肯定了ASTX727和靜脈注射地西他濱的等效性去甲基化[14]。FDA已批準(zhǔn)ASTX727用于治療高危MDS和CMML患者。

目前開發(fā)了測(cè)試一種AzaC口服制劑CC-486，旨在延長藥物暴露時(shí)間來提高患者的生活質(zhì)量，目前CC-486在HMA難治性MDS患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.2 異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑 IDH1和IDH2基因的驅(qū)動(dòng)突變已在一部分MDS患者中被發(fā)現(xiàn)，IDH1、IDH2的突變常導(dǎo)致異常的DNA高甲基化，阻止造血祖細(xì)胞的分化，并最終促進(jìn)白血病的發(fā)生。Ivosidenib和Enasidenib分別是IDH1和IDH2突變蛋白的口服靶向小分子抑制劑。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治AML患者的研究結(jié)果顯示，Enasidenib治療的ORR為40%，并且單藥Enasidenib耐受性良好，可誘導(dǎo)血液學(xué)改善[15]。FDA基于該研究于2017年批準(zhǔn)了Enasidenib用于IDH2突變的R/R AML患者。Ivosidenib于2018年7月獲批用于R/R AML和IDH1突變患者。目前針對(duì)MDS應(yīng)用Ivosidenib和Enasidenib單藥或者聯(lián)合其他藥物治療的2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.3 Venetoclax（VEN） Bcl-2家族是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中過度表達(dá)的一類通過線粒體凋亡通路調(diào)控細(xì)胞存亡的蛋白。導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的凋亡失調(diào)和化療后耐藥的發(fā)生，抑制Bcl-2能夠解除凋亡抑制，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮靶向治療作用。VEN是一種具有高口服生物利用度，高度選擇性的Bcl-2抑制劑[16]。一項(xiàng)針對(duì)R/R MDS的1期臨床試驗(yàn)表明，VEN+AzaC組較VEN組反應(yīng)更佳，生存期更長[17]，這表明VEN單藥療效尚可，聯(lián)合治療效果更佳。此外，一項(xiàng)體外試驗(yàn)研究為明確聯(lián)合用藥對(duì)正常造血的細(xì)胞毒性作用，設(shè)置了VEN+AzaC組和健康對(duì)照組，結(jié)果顯示聯(lián)合治療能夠靶向作用髓系腫瘤祖細(xì)胞，同時(shí)保留健康造血干細(xì)胞[18]。上述結(jié)果導(dǎo)致對(duì)HMA失敗后MDS患者的更多研究。

3.4 多激酶抑制劑（Rigosertib） Rigosertib是一種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的小分子抑制劑，通過與多種激酶的Ras結(jié)合域結(jié)合而發(fā)揮作用。這些激酶被認(rèn)為與血液系統(tǒng)惡性腫瘤中經(jīng)常被激活的細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)。通過這些相互作用，導(dǎo)致多激酶失活，腫瘤細(xì)胞的有絲分裂停滯和凋亡。在一項(xiàng)3期試驗(yàn)中，對(duì)HMAs沒有反應(yīng)的高危MDS患者被隨機(jī)分配到Rigosertib組與BSC組[19]。沒有患者出現(xiàn)總體CR或PR，在HI方面，兩組之間沒有差異。但是在非常高風(fēng)險(xiǎn)的MDS患者和原發(fā)性HMA耐藥的患者中在中位OS方面，Rigosertib組表現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)Rigosertib的隨機(jī)3期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.5 NEDD8（NAE）激活酶抑制劑Pevonedistat Pevonedistat會(huì)抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而中斷細(xì)胞周期發(fā)展和細(xì)胞存活，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。在一項(xiàng)Pevonedistat聯(lián)合AzaC與AzaC單獨(dú)治療高危MDS/慢性粒單核細(xì)胞白血病或低母細(xì)胞AML的2期試驗(yàn)中[20]，患者被隨機(jī)分配至Pevonedistat聯(lián)合AzaC與單獨(dú)用AzaC組中，結(jié)果表明Pevonedistat加AzaC的療效更佳，尤其是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)MDS獲益更好，與AzaC單藥治療相比，高危MDS患者更可能通過聯(lián)合治療獲得緩解（ORR 79.3% vs 56.7%）。使用Pevonedistat聯(lián)合AzaC的CR率顯著更高（51.7% vs 26.7%），更重要的是，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間也顯著改善。且輸血率低沒有較高的血細(xì)胞減少率。接受聯(lián)合治療的高危MDS患者AML轉(zhuǎn)化時(shí)間較長。該組合的療效在具有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)和不良風(fēng)險(xiǎn)突變（包括TP53）的患者中療效更好。總體而言，Pevonedistat與AzaC聯(lián)合治療這部分患者似乎是安全有效的。目前正在進(jìn)行3期試驗(yàn)以支持這些結(jié)果。

3.6 Eprenetapopt（APR-246） 腫瘤抑制基因TP53編碼p53蛋白，可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的轉(zhuǎn)錄因子。TP53突變?cè)贛DS患者中產(chǎn)生明顯更差的預(yù)后和結(jié)果。APR-246是一種通過突變p53蛋白的恢復(fù)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的藥物[21]。最近發(fā)表的一項(xiàng)研究，用以確定APR-246聯(lián)合AzaC對(duì)TP53突變MDS或AML患者的安全性和有效性[22]。該研究納入51例患者（40例MDS）的ORR為71%，CR為44%。在MDS隊(duì)列中，73%有反應(yīng)，50%達(dá)到CR，58%獲得細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。有反應(yīng)的患者實(shí)現(xiàn)了顯著延長OS（14.6個(gè)月vs 7.5個(gè)月，P=0.000 5）。目前正在進(jìn)行Eprenetapopt聯(lián)合AzaC對(duì)比單獨(dú)AzaC在TP53突變MDS患者中的3期臨床試驗(yàn)。

3.7 剪接體抑制劑 剪接體基因SRSF2、U2AF1、ZRSR2和SF3B1中的突變是MDS患者中最常見的一類突變。這些突變總是相互排斥和雜合的，這表明細(xì)胞可能只能容忍正常剪接活動(dòng)的部分偏差。因此，具有剪接體基因突變的白血病更容易受到額外剪接擾動(dòng)的影響。這解釋了為什么剪接體機(jī)制的調(diào)節(jié)是一種新療法，用于具有剪接體突變的MDS和AML患者。H3B-8800是一種口服小分子SF3B1的調(diào)節(jié)劑，在一項(xiàng)1期的臨床研究中，納入84例患者（42MDS），88%有剪接體突變[23]。這項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的結(jié)果證明了H3B-8800的劑量依賴性，以及即使延長給藥時(shí)間也是安全的。盡管沒有達(dá)到客觀的CR或PR，但在12例（14%）入組患者中觀察到紅細(xì)胞或血小板輸注需求減少。該藥目前正在臨床實(shí)驗(yàn)中。

3.8 Magrolimab Magrolimab是一種CD47抑制劑，能夠通過巨噬細(xì)胞吞噬作用抑制腫瘤細(xì)胞。Magrolimab聯(lián)合AzaC在初治HR-MDS患者的1期研究中進(jìn)行了評(píng)估[24]。為了減輕目標(biāo)貧血，Magrolimab通過患者體內(nèi)劑量遞增方案，在13例MDS患者中，全部有反應(yīng)（100%）：7例（54%）達(dá)到CR，5例（39%）達(dá)到mCR，1例（7%）僅HI。達(dá)到反應(yīng)的中位時(shí)間為1.9個(gè)月，并且在63%的達(dá)到反應(yīng)的患者中完全消除了白血病祖細(xì)胞。該研究表明，Magrolimab+AzaC是一種新型免疫療法，可阻斷關(guān)鍵的巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)。聯(lián)合療法在MDS和AML患者中繼續(xù)具有良好的耐受性和強(qiáng)大的活性，ORR分別為100%和69%。初步數(shù)據(jù)也表明，在TP53突變的MDS中此組合也有效。目前正在啟動(dòng)MDS的注冊(cè)研究，進(jìn)一步檢驗(yàn)上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。

3.9 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICPI） ICP的上調(diào)可能導(dǎo)致HMA的耐藥，耐藥后MDS患者預(yù)后極差。因此，已在許多試驗(yàn)中測(cè)試了針對(duì)免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的各種單克隆抗體。如：PD-1阻斷劑包括Nivolumab和Pembrolizumab，PD-L1阻斷劑包括Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab，CTLA-4的阻斷劑包括Ipilimumab和Tremelimumab。一項(xiàng)研究表明，單藥PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑臨床療效有限，可能不足以達(dá)到有效的治療效果[25]。在一項(xiàng)2期臨床研究中，探索了Ipilimumab或Nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合阿扎胞苷對(duì)MDS患者的治療在一線和復(fù)發(fā)MDS中的活性[26]。該研究結(jié)果表明，在MDS中加入ICPI是可行的。這些藥物作為單藥或聯(lián)合用藥，在MDS中具有顯著的活性，其不良反應(yīng)可接受。但是與Ipilimumab聯(lián)合應(yīng)用，需要進(jìn)一步的隨機(jī)研究。

3.10 Tomaralimab TLR是一個(gè)受體家族，通過激活NF-κB和多種細(xì)胞因子的表達(dá)，在先天免疫中發(fā)揮重要作用。TLR2在MDS患者的骨髓CD34+細(xì)胞中過度表達(dá)，尤其是在HMA治療后，導(dǎo)致造血功能無效，并最終導(dǎo)致造血系統(tǒng)惡性腫瘤[27]。因此，這種先天免疫信號(hào)通路是MDS患者的一個(gè)新的潛在目標(biāo)。Tomaralimab是一種完全人源化的拮抗IgG4-κ單克隆抗體，可抑制TLR2。在HMA治療失敗的MDS患者的臨床試驗(yàn)中[27]，接受治療過的低風(fēng)險(xiǎn)MDS患者中，Tomaralimab治療耐受性良好，無顯著毒性，ORR為50%，患者實(shí)現(xiàn)了至少50%的輸血需求減少。目前正在臨床實(shí)驗(yàn)中，以檢驗(yàn)其療效。

雖然現(xiàn)在有多種新興藥物用于MDS患者HMA治療失敗后的聯(lián)合治療，但是關(guān)于hENT、DCK相關(guān)的藥物并未有相關(guān)的研究報(bào)道以及針對(duì)HPC的細(xì)胞周期靜止的藥物也并未進(jìn)行研究報(bào)道。目前HMA仍是MDS的一線治療，但令人欣慰的是，隨著靶向治療方案的擴(kuò)大，MDS的治療可能會(huì)根據(jù)每例患者M(jìn)DS的基因譜及分子學(xué)特征變得更加個(gè)性化。此外，針對(duì)MDS微環(huán)境和MDS干細(xì)胞的新型藥物可能會(huì)在這些尚未探索的治療角度提供獨(dú)特的機(jī)會(huì)。

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（收稿日期：2021-08-04） （本文編輯：張爽）