依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀治療冠心病伴高膽固醇血癥對患者血脂、CIMT及安全性的影響

史雪杰

【摘要】 目的：探討依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀治療冠心病伴高膽固醇血癥對患者血脂、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）及安全性的影響。方法：選擇2018年3月-2021年3月于沈陽二四五醫(yī)院接受治療的冠心病伴高膽固醇血癥患者200例。按隨機數(shù)字表法將患者分為單藥組及聯(lián)合組，各100例。單藥組給予瑞舒伐他汀口服，聯(lián)合組給予依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀口服。比較兩組治療前和治療4、8周后低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、肌酸激酶（CK）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。比較兩組治療前及治療6個月后CIMT。結(jié)果：治療4、8周后，兩組LDL-C、HDL-C、TC、TG均較治療前改善，且聯(lián)合組LDL-C、TC低于單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療4、8周后HDL-C、TG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前和治療4、8周后CK、ALT、AST組間及組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前CIMT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療6個月后，兩組CIMT均較治療前降低，且聯(lián)合組CIMT低于單藥組（P<0.05）。結(jié)論：對于冠心病伴高膽固醇血癥患者，依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀較單純?nèi)鹗娣ニ≈委煾欣诮档脱邦i動脈內(nèi)膜中層厚度，安全有效。

【關(guān)鍵詞】 依折麥布 瑞舒伐他汀 高膽固醇血癥 冠心病 低密度脂蛋白膽固醇

Effects of Ezetimibe Combined with Rosuvastatin on Blood Lipid， CIMT and Safety in Patients with Coronary Heart Disease and Hypercholesterolemia/SHI Xuejie. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： 0-060

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Ezetimibe combined with Rosuvastatin on blood lipid， carotid intima media thickness （CIMT） and safety of coronary heart disease with hypercholesterolemia. Method： A total of 200 coronary heart disease patients with hypercholesterolemia who received treatment in Shenyang 245 Hospital from March 2018 to March 2021 were selected. According to random number table method， patients were divided into single drug group and combination group， 100 cases in each group. The single drug group was given Rosuvastatin orally， and the combination group was given Ezetimibe combined with Rosuvastatin orally. Low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， creatine kinase （CK）， alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） were compared between the two groups before treatment and 4， 8 weeks after treatment. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups. CIMT before treatment and 6 months after treatment were compared between the two groups. Result： After 4 and 8 weeks of treatment， LDL-C， HDL-C， TC and TG in two groups were improved compared with before treatment， and LDL-C and TC in combination group were lower than those in single drug group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in HDL-C and TG between the two groups after 4 and 8 weeks of treatment （P>0.05）. There were no significant differences in CK， ALT and AST between groups and within groups before treatment and 4 and 8 weeks after treatment （P>0.05）. No serious adverse reactions occurred in two groups， and there was no statistical significance in the incidence of adverse reactions between two groups （P<0.05）. There was no significant difference in CIMT between the two groups before treatment （P>0.05）. After 6 months of treatment， CIMT in both groups were lower than those before treatment， and CIMT in combination group was lower than that in single drug group （P<0.05）. Conclusion： For patients with coronary heart disease and hypercholesterolemia， Ezetimibe combined with Rosuvastatin is more beneficial to reduce blood lipid and carotid intima-media thickness than Rosuvastatin alone， which is safe and effective.

[Key words] Ezetimibe Rosuvastatin Hypercholesterolemia Coronary heart disease Low density lipoprotein cholesterol

First-author’s address： Shenyang 245 Hospital， Shenyang 110042， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.013

高膽固醇血癥患者存在的脂代謝紊亂是動脈粥樣硬化和冠心病（CHD）的主要危險因素，尤其對于已存在冠心病患者，降脂治療對改善預(yù)后極為重要[1]。對于CHD患者，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）下降50%以上有利于降低其死亡率，使用他汀類藥物降低LDL-C可降低冠心病事件和全因死亡的風(fēng)險，有研究表明LDL-C濃度越低，心血管高?；颊叩墨@益越大[2-3]。盡管他汀類藥物治療可降低LDL-C水平，但相當(dāng)一部分高膽固醇血癥患者的LDL-C降低程度不夠，尤其在冠心病患者中更難實現(xiàn)，在有高心血管風(fēng)險的亞洲人中，LDL-C目標實現(xiàn)率為57%，而79%的中度風(fēng)險患者達到了目標[3-5];有些患者即使使用最大劑量的他汀類藥物也無法達到LDL-C目標，而增加他汀類藥物劑量會增加風(fēng)險[6]。依折麥布為新型降脂藥物，其降脂效果雖不及他汀藥物，但有研究表明兩者聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[7]。本研究就依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀治療冠心病伴高膽固醇血癥患者對血脂、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）及安全性影響進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3月-2021年3月于沈陽二四五醫(yī)院接受治療的冠心病伴高膽固醇血癥患者200例。納入標準：符合冠心病及高膽固醇血癥診斷標準[8-9]。排除標準：對本研究所用藥物過敏或不耐受;應(yīng)用其他影響血脂水平藥物;肝腎功能障礙;惡性腫瘤;嚴重心律失常、腦梗死、腦出血等嚴重疾病。按隨機數(shù)字表法將患者分為單藥組及聯(lián)合組，各100例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意。本研究經(jīng)倫理委員會批準。

1.2 方法 單藥組給予瑞舒伐他汀（生產(chǎn)廠家：Astrazeneca UK limited，批準文號：國藥準字J20170008，規(guī)格：10 mg）口服，20 mg/次，1次/d。聯(lián)合組給予依折麥布[生產(chǎn)廠家：MSD International GmbH（Singapore Branch），批準文號：國藥準字HJ20160181、HJ20171017，規(guī)格：10 mg]聯(lián)合瑞舒伐他汀治療，其中瑞舒伐他汀口服10 mg/次，1次/d，依折麥布口服10 mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標及評價標準 兩組均于治療前和治療4、8周后抽取患者空腹靜脈血，檢測患者血脂、肌酶及肝酶指標。血脂指標包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）;肌酶及肝酶指標包括肌酸激酶（CK）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）。（1）比較兩組治療前和治療4、8周后血脂指標。（2）比較兩組安全性指標，包括肌酶、肝酶指標及不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括肌痛、頭痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常。ALT和/或AST大于參考值上限3倍考慮肝功能異常，而5倍以上為停藥指征，CK大于參考值上限10倍以上亦為停藥指征[10]。（3）比較兩組治療前及治療6個月后頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT），采用多普勒超聲檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前和治療4、8周后血脂指標比較 治療前，兩組LDL-C、HDL-C、TC、TG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療4、8周后，兩組LDL-C、HDL-C、TC、TG均較治療前改善，且聯(lián)合組LDL-C、TC低于單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療4、8周后HDL-C、TG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組安全性指標比較 兩組均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，無肌痛及肝功能異常發(fā)生。聯(lián)合組2例患者發(fā)生頭痛，而單藥組1例患者頭痛;聯(lián)合組1例患者腹瀉，4例患者出現(xiàn)腹脹，單藥組3例患者出現(xiàn)腹脹。無患者因不良反應(yīng)停藥。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為7%（7/100），而單藥組為4%（4/100），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ=0.866，P=0.352）。兩組治療前和治療4、8周后CK、ALT、AST組間及組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組治療前及治療6個月后CIMT比較 兩組治療前CIMT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療6個月后，兩組CIMT均較治療前降低，且聯(lián)合組CIMT低于單藥組（P<0.05）。見表4。

3 討論

近年來，隨著人們生活方式的改變，血脂異常及心血管疾病患者逐漸增加，調(diào)查研究顯示我國成人血脂異常患病率達40.4%[11]。長期以來，LDL-C一直是人們關(guān)注的焦點，被認為是心血管事件和高膽固醇血癥治療的一個重要可改變的危險因素，是原發(fā)性和繼發(fā)性動脈粥樣硬化性心血管疾病預(yù)防的關(guān)鍵焦點[12-13]。LDL-C的降低可導(dǎo)致心血管不良事件風(fēng)險和死亡率的降低[14]。他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的基石能顯著降低心血管相關(guān)發(fā)病率和死亡率[14]。以往研究表明，強化他汀類藥物治療有效降低了LDL-C水平，改善心血管預(yù)后，然而其治療依從性較低且增加了他汀類藥物相關(guān)不良事件的風(fēng)險[6，15]。

本研究中，對冠心病伴高膽固醇血癥患者分別給予瑞舒伐他汀單藥及聯(lián)合依折麥布進行治療，結(jié)果表明聯(lián)合治療患者LDL-C、TC更低，獲得更好的降脂效果。指南指出對于心血管高危人群，建議LDL-C水平至少降低50%，控制在1.8 mmol/L以下[10，16]，以往研究表明，與他汀類藥物單一治療相比，依折麥布和他汀類藥物聯(lián)合治療顯著降低LDL-C水平，改善心血管預(yù)后[17]。CIMT是動脈粥樣硬化重要預(yù)測指標，有研究表明CIMT增加0.163 mm，心肌梗死發(fā)生率增加43%[18]，本研究中，聯(lián)合組6個月后CIMT低于單藥組（P<0.05），表明聯(lián)合治療更有利于減低動脈粥樣硬化進展。

肝酶及肌酶升高、胃腸道反應(yīng)、肌痛是他汀類藥物常見不良反應(yīng)，他汀類藥物治療引起的肌肉相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高達15%[6]。與同等劑量的其他他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀相關(guān)副作用方面具有安全優(yōu)勢，阿托伐他汀、辛伐他汀等主要由肝細胞色素P450（CYP）酶代謝，許多其他藥物也通過肝臟CYP代謝，因此，當(dāng)與他汀類藥物一起服用時，可能導(dǎo)致藥物相關(guān)的不良事件，然而，瑞舒伐他汀并未被CYP顯著代謝，未代謝的藥物通過膽汁排泄到糞便中，從而降低藥物相互作用的可能性，依折麥布也不被CYP代謝，并且沒有明顯的藥物-藥物相互作用，因此，瑞舒伐他汀和依折麥布的聯(lián)合用藥很少引起藥物間的相互作用，這有助于降低不良事件的發(fā)生率[6，19]。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及CK、ALT、AST比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），王慧等[20]研究表明，與瑞舒伐他汀單藥治療相比，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布具有更大的LDL-C降低療效和類似的安全性，于本研究結(jié)果一致，因此，依折麥布、瑞舒伐他汀聯(lián)合治療可在降低高膽固醇血癥患者LDL-C水平方面發(fā)揮重要作用且有較好安全性。

綜上所述，對冠心病伴高膽固醇血癥患者，加入依折麥布較單純他汀治療更有利于降低血脂及頸動脈內(nèi)膜中層厚度，安全有效。

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（收稿日期：2022-02-18） （本文編輯：田婧）