ESD聯(lián)合和胃愈瘍方對早期胃癌大鼠的治療效果及安全性評價

于濤　姚金東　于鑫

【摘要】 目的：分析內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）聯(lián)合和胃愈瘍方對早期胃癌大鼠的治療效果及安全性評價。方法：采用N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍（N-methyl-N-Nitro-N-Nitrosoguanidine，MNNG）與乙醇混合液誘導(dǎo)大鼠胃癌模型的建立。根據(jù)處理方法不同，將40只造模成功大鼠隨機分成模型組、外科組、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）組及聯(lián)合治療組（ESD+和胃愈瘍方），每組10只。另選取10只大鼠作為對照組。比較外科組與ESD組術(shù)中出血量;干預(yù)過程中對大鼠體重、行為學(xué)進行觀察;干預(yù)12周后，對各組炎癥因子、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、前列腺素E₂（prostaglandin E₂，PGE₂）、CD4和CD8的表達水平，胃組織潰瘍指數(shù)、潰瘍抑制率及再生黏膜厚度進行檢測與比較。結(jié)果：與外科組相比，ESD組術(shù)中出血量明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。干預(yù)12周后，與對照組相比，模型組大鼠體重、CD4、EGF、PGE₂、CD4/CD8及再生黏膜厚度明顯降低，TNF-α、IL-8、CEA、CD8及潰瘍指數(shù)均明顯上升（P<0.05）;與模型組相比，外科組、ESD組、聯(lián)合治療組大鼠體重、CD4的表達量、CD4/CD8、EGF、PGE₂、潰瘍抑制率及再生黏膜厚度均明顯升高，TNF-α、IL-8、CEA、CD8及潰瘍指數(shù)均明顯降低（P<0.05）;與ESD組相比，聯(lián)合治療組大鼠體重、CD4、CD4/CD8、EGF、PGE₂、潰瘍抑制率及再生黏膜厚度明顯升高，TNF-α、IL-8、CEA、CD8及潰瘍指數(shù)明顯降低（P<0.05）。

結(jié)論：ESD聯(lián)合和胃愈瘍方對早期胃癌大鼠具有較好的治療效果，安全性較好。

【關(guān)鍵詞】 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù) 和胃愈瘍方 N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍 癌胚抗原 表皮生長因子 前列腺素E₂

Therapeutic Effect and Safety Evaluation of ESD Combined with Hewei Yuyang Formula on Early Gastric Cancer Rats/YU Tao， YAO Jindong， YU Xin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： 0-027

[Abstract] Objective： To analyze therapeutic effect and safety evaluation of endoscopic submucosal dissection （ESD） combined with Hewei Yuyang Formula on early gastric cancer rats. Method： The gastric cancer model was established by using the mixture of N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine （MNNG） and ethanol. According to different treatment methods， 40 successfully modeled rats were randomly divided into model group， surgical group， endoscopic submucosal dissection （ESD） group and combined treatment group （ESD+Hewei Yuyang Formula）， with 10 rats in each group. Another 10 rats were selected as the control group. The amount of intraoperative blood loss was compared between the surgical group and the ESD group. The weight and behavior of rats were observed during the intervention. After 12 weeks of intervention， the expression levels of inflammatory factors， carcinoembryonic antigen （CEA）， epidermal growth factor （EGF）， prostaglandin E₂（PGE₂）， CD4 and CD8， gastric ulcer index， ulcer inhibition rate and thickness of regenerated mucosa in each group were detected and compared. Result： Compared with the surgical group， the amount of intraoperative blood loss in ESD group was significantly decreased， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 12 weeks of intervention， compared with the control group， body weight， CD4， EGF， PGE₂， CD4/CD8 and regenerated mucosal thickness of model group were significantly decreased， while TNF-α， IL-8， CEA， CD8 and ulcer index were significantly increased （P<0.05）. Compared with model group， body weight， CD4 expression level， CD4/CD8， EGF， PGE₂， ulcer inhibition rate and regenerated mucosa thickness were significantly increased in surgery group， ESD group and combined treatment group， while TNF-α， IL-8， CEA， CD8 and ulcer index were significantly decreased （P<0.05）. Compared with ESD group， body weight， CD4， CD4/CD8， EGF， PGE₂， ulcer inhibition rate and regenerated mucosa thickness were significantly increased in combined treatment group， while TNF-α， IL-8， CEA， CD8 and ulcer index were significantly decreased （P<0.05）. Conclusion： ESD combined with Hewei Yuyang Formula has good therapeutic effect and safety on rats with early gastric cancer.gzslib202204021630F3827AEF-7A78-4CCB-A9B5-A0801805496E

[Key words] Endoscopic submucosal dissection Hewei Yuyang Formula N-methyl-N-Nitro-N-Nitrosoguanidine Carcinoembryonic antigen Epidermal growth factor Prostaglandin E₂

First-authors address： Panjin Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Panjin 124000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.006

胃癌是常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在惡性腫瘤中均高居第二位，嚴(yán)重影響人民的生命健康和生活質(zhì)量[1]。早期胃癌（early gastric cancer，EGC）指癌組織限于胃黏膜層及黏膜下層，患者可無任何癥狀，而待出現(xiàn)明顯臨床癥狀時，大多已是中晚期[2]。目前我國早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率約10%，早期胃癌治愈率可達90%，因此早診斷、早治療對提高胃癌治療效果，降低病死率是非常重要的[3]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是近年來出現(xiàn)的一項新的微創(chuàng)技術(shù)，與傳統(tǒng)手術(shù)及經(jīng)內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）相比具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、復(fù)發(fā)概率低、恢復(fù)快等優(yōu)點，主要應(yīng)用于治療癌前病變和早癌患者[4]。但由于ESD操作難度大、操作時間較長，切除的病灶較深，術(shù)后往往形成深大的醫(yī)源性潰瘍，面積大，愈合時間長，影響患者術(shù)后恢復(fù)[5]。研究表明，胃癌的發(fā)生和發(fā)展與體內(nèi)炎癥因子、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、前列腺素E₂（prostaglandin E₂，PGE₂）、CD4和CD8的表達水平密切相關(guān)。胃ESD術(shù)后潰瘍的病機為脾氣不健、失于升清、火毒內(nèi)熾、胃失和降等，病位在脾、胃，應(yīng)瀉火解毒、和胃愈瘍，文獻[6]結(jié)果顯示和胃愈瘍方對胃ESD術(shù)后潰瘍的修復(fù)有顯著促進效果，因此本研究建立早期胃癌大鼠模型，就ESD聯(lián)合和胃愈瘍方對早期胃癌大鼠的治療效果及安全性評價進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 主要試劑和儀器 N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍購自上海一研生物科技有限公司;大鼠TNF-α、IL-8 ELISA試劑盒購自上海琛藝實業(yè)有限公司;大鼠CEA ELISA試劑盒購自上海磅景實業(yè)有限公司;大鼠EGF、PGE₂ELISA試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司;Rat anti-Mouse CD4 Monoclonal Antibody， FITC及Rat anti-Mouse CD8 Monoclonal Antibody， PE購自上海通善生物科技有限公司;流式細胞儀、Varioskan LUX 多功能酶標(biāo)儀酶標(biāo)儀購自賽默飛世爾科技（中國）有限公司;和胃愈瘍方組成：川黃連3 g、吳茱萸1 g、茯苓20 g、烏賊骨30 g、浙貝母10 g、四葉參10 g、白及20 g、延胡索20 g、白芷10 g。每劑煎煮成120 mL藥液，放入4 ℃冰箱保存。

1.1.2 實驗動物 SPF級Wistar大鼠56只（雌︰雄=1︰1），體重160～180 g，購自陜西省醫(yī)學(xué)實驗動物中心。溫度22～25 ℃，相對濕度為40%～60%，每天光照12 h。

1.2 方法

1.2.1 模型建立及實驗動物分組 取46只大鼠采用N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍（N-methyl-N-Nitro-N-Nitrosoguanidine，MNNG）誘導(dǎo)大鼠胃癌模型的建立[7-8]。從喂養(yǎng)第1周起給予100 μg/mL MNNG的5%酒精-水溶液作為常規(guī)飲用水。含MNNG的飲用水需現(xiàn)配現(xiàn)用，避光保存。飼養(yǎng)8周后，用上述飲用水配制粉狀飼料來替代塊狀飼料。飼養(yǎng)24周后仍改為塊狀飼料喂養(yǎng)，但MNNG水改為隔天給予。飼養(yǎng)28周停止給予MNNG飲用水，改用自來水喂養(yǎng)。將造模成功的40只胃癌大鼠隨機分成模型組、外科組、ESD組、聯(lián)合治療組（ESD+胃愈瘍方），每組10只;另取10只大鼠作為對照組。對照組在整個實驗過程中給予自來水及不含MNNG的飼料飼養(yǎng)。

1.2.2 模型鑒定 飼養(yǎng)32周后，在造模的46只大鼠中隨機選取6只大鼠斷尾處死后，暴露并游離胃，沿胃大彎切開，分別取材胃底、胃體、小彎、幽門及十二指腸于4%多聚甲醛溶液中固定，石蠟包埋、切片、染色，并于顯微鏡下觀察組織形態(tài)，確定造模情況。

1.2.3 干預(yù)方法 對照組和模型組大鼠每天灌胃1.25 mL/100 g生理鹽水;外科組采用10%水合氯醛將大鼠麻醉后進行常規(guī)外科手術(shù)切除病灶部分，每天灌胃1.25 mL/100 g生理鹽水;ESD組采用10%水合氯醛將大鼠麻醉后進行ESD切除病灶部分，每天灌胃1.25 mL/100 g生理鹽水;聯(lián)合治療組采用ESD切除病灶部分，每天灌胃1.25 mL/100 g和胃愈瘍方煎劑。

1.3 觀察指標(biāo)及判定方法 （1）外科組和ESD組術(shù)中出血量比較。（2）體重、行為學(xué)觀察。觀察大鼠的行為學(xué)變化，包括活動度、精神狀態(tài)、皮毛顏色光澤、糞便性狀等和死亡情況。（3）炎癥因子表達。治療12周后，用戊巴比妥鈉腹腔麻醉后，頸動脈插管采血，靜置2 h后，4 000 r/min離心15 min，分離血清于-20 ℃冰箱保存，用ELISA方法對大鼠血清中TNF-α和IL-8的表達水平進行檢測，具體步驟參考試劑盒說明書。（4）癌胚抗原（CEA）表達。取上清用ELISA方法對大鼠血清中CEA的表達水平進行檢測，具體步驟參考試劑盒說明書。（5）EGF、PGE₂表達。取上清用ELISA方法對大鼠血清中EGF、PGE₂的表達水平進行檢測，具體步驟參考試劑盒說明書。（6）CD4、CD8水平檢測。取大鼠全血按3.3︰1加入肝素鈉溶液中混勻，將抗凝血加入標(biāo)記好的流式管內(nèi)，用FITC Rat Anti-Mouse CD4和PE Rat Anti-Mouse CD8分別處理后，采用流式細胞儀對大鼠血漿中CD4、CD8水平進行檢測。（7）潰瘍指數(shù)和潰瘍抑制率。治療12周后，暴露并游離胃，結(jié)扎賁門和幽門后取胃，于胃腔內(nèi)注入10%的多聚甲醛溶液后，將整個胃組織放入10%的多聚甲醛溶液中固定后，沖洗后沿胃大彎剪開鋪平，觀察潰瘍并參照Guth標(biāo)準(zhǔn)測定潰瘍指數(shù)，計算潰瘍抑制率=（模型組潰瘍指數(shù)-各治療組潰瘍指數(shù)）/模型組潰瘍指數(shù)[9]。（8）再生黏膜厚度。將固定好的胃展平，剪下潰瘍組織，脫水后分別放入50%乙醇二甲苯、二甲苯中浸泡2 h，制備石蠟切片，經(jīng)HE染色后，于顯微鏡下測量再生黏膜厚度、細胞核、腺體、間質(zhì)等改變。gzslib202204021630

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ²檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外科組與ESD組出血量比較 ESD組術(shù)中出現(xiàn)量為（0.96±0.14）g，低于外科組的（2.19±0.31）g，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=11.477，P<0.05）。

2.2 五組體重、行為學(xué)觀察 對照組大鼠皮毛光澤，精神較好，靈活喜動，飲食正常;模型組大鼠皮毛凌亂且光澤度較差，精神萎靡不振，懶動，大便溏薄;均有不同程度皮毛欠光澤，精神欠佳、活動度及飲食減少等。各組大鼠初始體重比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)前，與對照組相比，其他各組大鼠體重均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;干預(yù)12周后，與模型組相比，其他各組大鼠體重均大于模型組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.05）。見表1。

2.3 五組炎癥因子表達情況 與對照組相比，模型組TNF-α和IL-8均明顯上升（P<0.05）。與模型組相比，外科組、ESD組、聯(lián)合治療組TNF-α和IL-8均明顯降低（P<0.05）。ESD組TNF-α和IL-8均低于外科組，聯(lián)合治療組TNF-α和IL-8均低于ESD組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 五組CEA表達情況 模型組CEA為（382.02±19.87）ng/L，高于對照組的（221.30±24.01）ng/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與模型組CEA相比，外科組（291.50±22.18）ng/L、ESD組（277.36±21.24）ng/L、聯(lián)合治療組（252.73±13.23）ng/L均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與外科組、ESD組相比，聯(lián)合治療組CEA明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 五組EGF、PGE₂表達情況比較 與對照組相比，模型組EGF、PGE₂均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與模型組相比，外科組、ESD組、聯(lián)合治療組EGF、PGE₂均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與ESD組相比，聯(lián)合治療組大鼠EGF、PGE₂均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.6 五組CD4、CD8水平比較 與對照組相比，模型組CD4及CD4/CD8均明顯降低，CD8明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與模型組相比，外科組、ESD組、聯(lián)合治療組CD4及CD4/CD8均明顯升高，CD8明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與ESD組相比，聯(lián)合治療組CD4及CD4/CD8均明顯升高，CD8明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.7 五組胃組織潰瘍指數(shù)和潰瘍抑制率比較 與對照組相比，模型組胃組織潰瘍指數(shù)明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與模型組相比，外科組、ESD組、聯(lián)合治療組胃組織潰瘍指數(shù)明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與ESD相比，聯(lián)合治療組胃組織潰瘍指數(shù)明顯降低，潰瘍抑制率明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.8 五組再生黏膜厚度比較 模型組大鼠胃組織再生黏膜厚度（115.79±8.64）μm明顯低于對照組（394.75±12.13）μm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與模型組大鼠胃組織再生黏膜厚度相比，外科組（222.10±7.48）μm、ESD組（226.64±7.92）μm、聯(lián)合治療組（363.79±8.00）μm均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與ESD相比，聯(lián)合治療組大鼠胃組織再生黏膜厚度明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

胃癌是常見的惡性腫瘤，全世界范圍內(nèi)每年有超過50萬人死于胃癌[10]。胃癌可發(fā)生于胃的任何部位，早期胃癌是指胃癌局限于胃黏膜或黏膜下層，不考慮病灶大小、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)胃癌組織浸潤的深淺，將早期胃癌分為胃黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌。早期胃癌多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，少數(shù)人有惡心、嘔吐等，臨床癥狀無特異性[11]。目前我國早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率大約只有10%，早期胃癌治愈率可達90%，因此早診斷、早治療對提高胃癌的治療效果，降低病死率是非常重要的。近階段胃癌的治療方法主要為根治性手術(shù)、化放療、中藥治療。其中根治性切除術(shù)是早期胃癌的首選方式，與普通手術(shù)治療比較，治愈率高，損傷小，可改善患者生活質(zhì)量。EGC內(nèi)鏡下治療主要有兩種方法，即內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）。ESD是在EMR基礎(chǔ)上發(fā)展起來的治療EGC及癌前病變內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療新技術(shù)，整塊切除率較高，病灶殘留少，復(fù)發(fā)率低。ESD是通過黏膜下層剝離后將整個病變部位完整切除的一項技術(shù)，操作難度大、手術(shù)時間長，故并發(fā)癥發(fā)生率較高，常見的并發(fā)癥包括出血、穿孔、術(shù)后狹窄，且手術(shù)切除的病灶較深，術(shù)后往往形成深大的醫(yī)源性潰瘍，面積大，愈合時間長，影響患者術(shù)后恢復(fù)[12]。術(shù)后為了保證恢復(fù)效果，需加強正確的日常護理，給予充足的營養(yǎng)和豐富的維生素或服用抗腫瘤及補益作用的中藥。胃ESD術(shù)后潰瘍的病機為脾氣不健、失于升清、火毒內(nèi)熾、胃失和降等，病位在脾、在胃，應(yīng)瀉火解毒、和胃愈瘍[6]，結(jié)果顯示和胃愈瘍方對胃ESD術(shù)后潰瘍的修復(fù)有顯著促進效果。

胃潰瘍的發(fā)生和愈合與機體組織、血液中炎癥因子密切相關(guān)[13]。TNF-α是由活化單核細胞產(chǎn)生的炎癥因子，可促進其他細胞因子的繼發(fā)性釋放，并引起中性粒細胞活化，急性期蛋白生成，對局部細胞、黏膜造成攻擊和損傷;IL-8屬于內(nèi)源性趨化因子家族，主要作用是在炎癥病灶局部募集單核巨噬細胞、中性粒細胞，促進各類炎癥因子的分泌，還可介導(dǎo)多種免疫細胞和炎癥細胞的成熟與分化。研究表明，口服健脾、清熱、化瘀類中藥，可減輕TNF-α、IL-8、IL-6等炎癥因子的表達，促進潰瘍愈合。gzslib202204021630

CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)表達都有升高，特別是胃腸道腫瘤，敏感性更高[14]。資料顯示，各期胃癌患者血清中CEA陽性率為8%～62.5%，且陽性率與腫瘤分期預(yù)后有很大關(guān)系[15]。同時，CEA與胃癌手術(shù)后有無復(fù)發(fā)有一定關(guān)系，胃癌手術(shù)后患者血液中CEA含量會降低，如果CEA由陰性轉(zhuǎn)為陽性，且效價逐漸增加，則提示有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本研究通過對各組大鼠血液中CEA含量的表達研究，證明采用手術(shù)治療或手術(shù)治療聯(lián)合中藥治療均可使血液中CEA含量降低，且聯(lián)合治療對胃癌的控制效果優(yōu)于單一治療組。

EGF是一種在細胞增殖和分化中起重要作用的分子，具有抑制胃酸分泌、增加胃黏膜血流量，增加黏膜細胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，促進損傷胃黏膜愈合等。PGE₂是首先被發(fā)現(xiàn)具有細胞保護作用的內(nèi)源性物質(zhì)，可通過增加胃黏膜黏液分泌、促進表面活性磷脂的釋放、清除氧自由基等多種機制來保護胃黏膜。研究表明，潰瘍愈合過程伴有明顯的EGF和PGE₂表達，口服健脾、清熱、化瘀類中藥可促進血液中EGF和PGE₂表達，加快胃潰瘍愈合速度[16]。

炎癥細胞的浸潤，促進上皮組織再生，改善瘢痕修復(fù)能力，提高再生黏膜結(jié)構(gòu)成熟度的作用。再生黏膜組織成熟度的評價，主要包括再生黏膜的厚度、黏膜肌層缺損寬度、局部炎癥細胞密度等[17]。本研究主要對各組大鼠胃組織潰瘍指數(shù)、潰瘍抑制率及再生黏膜的厚度進行檢測，證明ESD聯(lián)合和胃愈瘍方對黏膜切除及潰瘍部位修復(fù)有較好的促進效果。

綜上所述，本研究證明ESD聯(lián)合和胃愈瘍方對早期胃癌大鼠具有較好的治療效果，安全性較好，并對聯(lián)合治療方法的作用機制進行了初步研究，為臨床上早期胃癌的治療提供了一定的理論依據(jù)，但該治療方法在臨床應(yīng)用上的安全性和有效性亟待進一步研究和論證。

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