美金剛片或多奈哌齊片聯(lián)合奧氮平片治療老年阿爾茨海默病患者認(rèn)知障礙的對照研究及對心電圖的影響

裴麗俊 謝小金

【摘要】 目的：探討美金剛片或多奈哌齊片聯(lián)合奧氮平片對老年阿爾茨海默?。ˋD）患者認(rèn)知功能及心電圖的影響。方法：選取2020年1月-2021年3月贛州市第三人民醫(yī)院收治的82例老年AD伴精神行為障礙患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各41例。對照組予以多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療，觀察組予以美金剛聯(lián)合奧氮平治療，兩組均持續(xù)用藥3個月。比較兩組認(rèn)知功能、心電圖指標(biāo)、精神行為癥狀及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療3個月后簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分高于對照組，AD評價量表-認(rèn)知分量表（ADAS-cog）評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前、治療3個月后心率校正QT間期（QTc）、QT離散度（QTd）、心率校正QT離散度（QTcd）相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組治療3個月后AD病理行為評分表（BEHAVE-AD）評分、神經(jīng)精神科問卷（NPI）評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：美金剛聯(lián)合奧氮平治療老年AD效果優(yōu)于多奈哌齊聯(lián)合奧氮平，可加快患者認(rèn)知功能恢復(fù)，減輕精神行為癥狀，且安全性高，對心電圖無明顯影響。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默病 美金剛 多奈哌齊 奧氮平 認(rèn)知障礙 不良反應(yīng)

A Comparative Study of Memantine Tablets or Donepezil Tablets Combined with Olanzapine Ttablets in the Treatment of Cognitive Impairment in Elderly Patients with Alzheimer’s Disease and Its Influence on Electrocardiogram/PEI Lijun， XIE Xiaojin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： -135

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Memantine Tablets or Donepezil Tablets combined with Olanzapine Tablets on cognitive function and electrocardiogram （ECG） in elderly patients with Alzheimer’s disease （AD）. Method： A total of 82 elderly patients with AD with mental behavior disorder admitted to The Third People’s Hospital of Ganzhou from January 2020 to March 2021 were selected and divided into two groups according to the random number table method， 41 cases in each group. The control group was treated with Donepezil combined with Olanzapine， and the observation group was treated with Memantine combined with Olanzapine， and two groups were treated continuously for 3 months. The cognitive function， ECG indexes， mental behavior symptoms and adverse reactions were compared between two groups. Result： The score of the mini mental state examination （MMSE） of the observation group after 3 months of treatment was higher than that of the control group， and the score of AD assessment scale-cognitive part （ADAS-cog） was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in heart rate corrected QT interval （QTc）， QT dispersion （QTd） and heart rate corrected QT dispersion （QTcd） between two groups before and after 3 months of treatment （P>0.05）. The AD pathology behavior （BEHAVE-AD） score and the neuropsychiatric inventory （NPI） score in the observation group after 3 months of treatment were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： The effect of Memantine combined with Olanzapine in the treatment of elderly AD is better than Donepezil combined with Olanzapine， it can speed up the recovery of cognitive function in patients， reduce mental and behavioral symptoms， and is safe， and has no obvious effect on the electrocardiogram.

[Key words] Alzheimer’s disease Memantine Donepezil Olanzapine Cognitive impairment Adverse reactions

First-author’s address： The Third People’s Hospital of Ganzhou， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.032

阿爾茨海默病（AD）屬于中樞神經(jīng)退行性病變，多發(fā)于老年群體，可引起記憶力減退、視空間障礙、人格及行為改變等一系列癥狀，且多伴隨不同程度精神行為異常，導(dǎo)致患者生活難以自理[1-2]。目前，臨床治療AD伴有精神行為障礙多以抗精神藥物聯(lián)合改善認(rèn)知藥物為主。奧氮平為常用非典型抗精神藥，可有效控制患者妄想、焦慮、激越等精神行為癥狀，促使患者精神狀態(tài)穩(wěn)定[3-4]。改善認(rèn)知藥物常用的為美金剛、多奈哌齊，前者屬于N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體抑制劑，后者屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑，兩者均可通過不同作用機(jī)制減輕認(rèn)知功能障礙[5-6]。但臨床關(guān)于美金剛或多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療AD伴精神行為障礙的效果及安全性尚不多見。鑒于此，本研究旨在分析美金剛或多奈哌齊聯(lián)合奧氮片治療老年AD的臨床效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月-2021年3月贛州市第三人民醫(yī)院收治的82例老年AD伴精神行為障礙患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合文獻(xiàn)[7]中AD診斷標(biāo)準(zhǔn);伴認(rèn)知功能異常及日常生活能力下降6個月以上;存在妄想、幻覺、激越等精神行為癥狀;年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有重度意識障礙;存在精神病史;肝腎功能衰竭;合并嚴(yán)重心腦血管疾病;對本研究用藥過敏。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各41例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組予以鹽酸多奈哌齊片（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030472，規(guī)格：5 mg）聯(lián)合奧氮平片（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183500，規(guī)格：5 mg）治療。多奈哌齊：每日睡前口服5 mg，每日給藥1次;奧氮平：每日睡前口服2.5 mg，每日給藥1次，后期依據(jù)病情增加劑量。觀察組采用鹽酸美金剛片（生產(chǎn)廠家：H.Lundbeck A/S，注冊證號：H20130372，規(guī)格：10 mg）聯(lián)合奧氮平片治療。美金剛：初始每日晨起口服5 mg，每日給藥1次;第2周增至每日10 mg，第3周加至每日15 mg，之后維持每日20 mg，均分2次服用;奧氮平服用劑量同對照組。兩組均持續(xù)用藥3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）認(rèn)知功能：治療前及治療3個月后，采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）及AD評價量表-認(rèn)知分量表（ADAS-cog）評價兩組認(rèn)知功能改善狀況。MMSE評分滿分30分，得分越高越好;ADAS-cog評分滿分70分，得分越高病情越重。（2）心電圖指標(biāo)：治療前及治療3個月后，采用心電圖監(jiān)測儀檢測兩組心率校正QT間期（QTc）、QT離散度（QTd）、心率校正QT離散度（QTcd）變化。（3）精神行為癥狀：治療前及治療3個月后，采用AD病理行為評分表（BEHAVE-AD）及神經(jīng)精神科問卷（NPI）評價兩組精神行為癥狀，其中BEHAVE-AD包括情感障礙、幻覺、行為紊亂等7類，總分28分，得分越低越好;NPI包括妄想、幻覺等12項(xiàng)，每項(xiàng)均評定嚴(yán)重度、發(fā)生頻率及照顧者苦惱程度，去除2項(xiàng)植物神經(jīng)功能評價，總計(jì)120分，得分越低越好。（4）不良反應(yīng)：乏力、嗜睡、便秘、口干。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 對照組，男26例，女15例;年齡60～85歲，平均（68.57±3.14）歲;體重指數(shù)19～26 kg/m2，平均（23.54±1.12）kg/m2;病程2～8年，平均（4.85±0.79）年。觀察組，男27例，女14例;年齡60～84歲，平均（68.53±3.12）歲;體重指數(shù)19～26 kg/m2，平均（23.58±1.14）kg/m2;病程2～8年，平均（4.87±0.81）年。兩組一般資料對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 認(rèn)知功能 兩組治療前認(rèn)知功能評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療3個月后MMSE評分高于對照組，ADAS-cog評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 心電圖指標(biāo) 兩組治療前、治療3個月后QTc、QTd、QTcd比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 精神行為癥狀 兩組治療前精神行為癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療3個月后BEHAVE-AD評分、NPI評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 不良反應(yīng) 對照組出現(xiàn)乏力2例，嗜睡1例，便秘1例，口干2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.63%（6/41）;觀察組出現(xiàn)乏力1例，嗜睡2例，口干1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76%（4/41）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.456，P=0.500）。

3 討論

老年AD發(fā)病復(fù)雜，臨床認(rèn)為與基因、生活方式及環(huán)境因素等相關(guān)，以上因素共同作用下可引起大腦皮質(zhì)彌漫性萎縮，大量神經(jīng)元減少，從而導(dǎo)致細(xì)胞間信號傳導(dǎo)異常，誘發(fā)記憶、語言、行為等一系列認(rèn)知功能障礙，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)妄想、躁動等精神行為障礙，增加照料者負(fù)擔(dān)[8-9]。奧氮平作為治療AD的常用抗精神藥，具有起效快、安全性高等特點(diǎn)，可通過拮抗多巴胺D2受體，減輕患者陽性癥狀，并能拮抗5-HT2A受體緩解陰性癥狀，有助于促進(jìn)患者精神行為癥狀消失[10-11]。但認(rèn)知功能改善藥物的選取仍存在一定爭議。

多奈哌齊為老年AD治療常用改善認(rèn)知功能藥物，可抑制膽堿酯酶活性，阻止腦部乙酰膽堿水解，從而增加突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿含量，改善膽堿能神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)功能，而乙酰膽堿直接關(guān)系腦部記憶和學(xué)習(xí)功能，其水平恢復(fù)正常則有助于認(rèn)知功能恢復(fù)[12-13]。多奈哌齊還可提高機(jī)體抗氧化能力，減輕自由基多海馬神經(jīng)元損害，增強(qiáng)患者學(xué)習(xí)記憶能力[14-15]。但多奈哌齊僅適用于輕中度患者，對重度患者認(rèn)知功能改善效果欠佳。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療3個月后MMSE評分高于對照組，ADAS-cog評分、BEHAVE-AD評分、NPI評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療前、治療3個月后QTc、QTd、QTcd及不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明美金剛聯(lián)合奧氮平治療老年AD效果更佳，利于認(rèn)知功能快速恢復(fù)，減輕精神行為癥狀，且對心功能無明顯影響，不良反應(yīng)少。美金剛為非競爭性、中親和力NMDA受體拮抗劑，可結(jié)合不同谷氨酸受體亞型，降低谷氨酸興奮毒性作用，阻斷過度開放的受體，從而減弱谷氨酸能的激活效果，延緩神經(jīng)退化，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能，達(dá)到治療AD目的[16-17]。美金剛還可加快腦源性神經(jīng)釋放營養(yǎng)因子，加快受損神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，進(jìn)而改善記憶、學(xué)習(xí)等方面能力，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)[18-19]。臨床研究顯示，美金剛不僅在中重度AD患者中可取的良好療效，亦可覆蓋輕度AD患者，能促進(jìn)記憶、語言等多方面認(rèn)知能力復(fù)常[20]。相較于多奈哌齊，美金剛作用覆蓋更為全面，與奧氮平聯(lián)用后可協(xié)同增效，改善患者認(rèn)知功能的同時利于控制精神行為癥狀，以阻止AD病情惡化，減輕患者家庭及社會負(fù)擔(dān)。此外，美金剛與多奈哌齊安全性相當(dāng)，正常劑量范圍持續(xù)用藥后均不會影響患者心功能。

綜上所述，美金剛聯(lián)合奧氮平可增強(qiáng)老年AD治療效果，減輕精神行為癥狀和認(rèn)知功能損害，且對心電圖無明顯影響，安全性高。

參考文獻(xiàn)

[1]李超，狄麗麗，佟久芬，等.艾地苯醌聯(lián)合奧拉西坦治療老年阿爾茨海默病的療效觀察[J].藥物評價研究，2020，43（12）：2481-2484.

[2]孫俊偉，任虹.氨磺必利合并丁螺環(huán)酮治療老年癡呆精神行為癥狀的療效和安全性回顧性分析[J].中國藥物與臨床，2019，19（1）：101-103.

[3]梁鋒.舍曲林合并奧氮平治療強(qiáng)迫性障礙的對照研究[J].江西醫(yī)藥，2018，53（6）：621-623.

[4]孫菡，單建華，羅新.阿立哌唑與奧氮平聯(lián)合治療老年阿爾茨海默病伴精神障礙的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2018，16（22）：3370-3372.

[5]章瑜，謝健.美金剛對阿爾茨海默病患者精神行為癥狀和睡眠結(jié)構(gòu)的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2018，40（11）：1175-1178.

[6]徐敏，黃攀，何曉英.燈盞生脈膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床研究[J].卒中與神經(jīng)疾病，2020，27（4）：479-483.

[7]世界衛(wèi)生組織.ICD-10精神與行為障礙分類臨床描述與診斷要點(diǎn)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1993：42-44.

[8]屠世歡，瞿秋霜，梅剛，等.奧氮平、喹硫平治療阿爾茨海默病精神行為癥狀療效及心電圖分析[J].國際精神病學(xué)雜志，2018，45（6）：1064-1066，1070.

[9]孟勝喜，霍清萍，王兵，等.恒清Ⅱ號方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，29（3）：234-238，273.

[10] 郭飛，黃云慧，?；鄯迹?奧氮平聯(lián)合奧拉西坦治療老年精神分裂患者認(rèn)知功能障礙的對照研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2019，36（20）：2565-2569.

[11] 鄧育，婁元菊，鄧麗，等.奧氮平合并阿托伐他汀鈣治療伴精神行為癥狀阿爾茨海默病患者的對照研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（3）：193-195.

[12] 王琳，杜廣清，齊琳.復(fù)方腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默癥的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，33（8）：1907-1910.

[13] 陸藝，趙玉萍，李國華，等.多奈哌齊聯(lián)合胞磷膽堿注射液對阿爾茨海默癥患者的臨床療效分析[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2019，42（4）：493-496.

[14] 于箏，周東升.補(bǔ)腎益智方聯(lián)合多奈哌齊片治療阿爾茨海默病的療效及對Aβ、GSH-Px、SOD及MDA的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2019，40（12）：1798-1802.

[15] 吳薇薇.復(fù)方活腦舒膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，33（11）：2867-2871.

[16] 趙華，鐘麗珍，張微，等.丁苯酞聯(lián)合美金剛對阿爾茨海默病患者氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能及認(rèn)知功能的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2019，19（20）：3904-3907，3898.

[17] 齊若兵，宋明芬，陳斌華，等.鹽酸美金剛、多奈哌齊分別聯(lián)合利培酮治療阿爾茨海默病伴精神行為癥狀患者的療效觀察[J].中華全科醫(yī)師雜志，2021，20（7）：777-780.

[18] 李梅，趙衛(wèi)平.鹽酸美金剛與阿立哌唑聯(lián)合用藥方案對伴精神行為癥狀的阿爾茨海默病患者的療效探討[J].中國藥物與臨床，2020，20（19）：3282-3284.

[19] 賀丹，譚軍，張杰文.鹽酸美金剛對血管性癡呆患者認(rèn)知功能、腦血流動力學(xué)及氧化應(yīng)激水平的影響[J].中國藥房，2018，29（4）：534-537.

[20] 林蔭，羅海東，陳圣麗.美金剛聯(lián)合利培酮治療對阿爾茨海默病患者精神癥狀、認(rèn)知及血清S100B、ABAb、NSE水平的影響[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2019，36（3）：575-577.

（收稿日期：2021-08-23） （本文編輯：程旭然）