靶向藥物在HER2陽性乳腺癌患者化療中的臨床應(yīng)用價值研究

李明 王濤 楊周

【摘要】 目的：研究靶向藥物在HER2陽性乳腺癌患者化療中的臨床應(yīng)用價值。方法：納入2012年

3月-2014年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的60例HER2陽性乳腺癌患者作為研究對象，采取隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組30例。對照組行CEF新輔助化療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療。分別在化療前后檢測兩組患者外周血CK19 mRNA水平，記錄兩組患者治療效果和不良反應(yīng)，隨訪記錄兩組患者預(yù)后。結(jié)果：觀察組與對照組化療后4周疾病控制率分別為90.00%與66.67%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組化療不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。化療后，觀察組外周血CK19 mRNA顯著低于化療前和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;不同療效患者外周血CK19 mRNA水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。受試者工作曲線（ROC）分析顯示，外周血CK19 mRNA水平判斷療效的AUC為0.816（P=0.003），靈敏度為0.8，特異度為0.6。觀察組5年腫瘤無進(jìn)展生存率顯著高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：曲妥珠單抗靶向藥物用于HER2陽性乳腺癌患者有助于提高化療效果，降低CK19 mRNA水平，提高5年腫瘤無進(jìn)展生存率，另外監(jiān)測外周血CK19 mRNA水平有助于判斷治療效果。

【關(guān)鍵詞】 靶向藥物 HER2陽性乳腺癌 化療

The Clinical Application Research of Targeted Drugs in Chemotherapy of HER2 Positive Breast Cancer Patients/LI Ming， WANG Tao， YANG Zhou. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： 0-054

[Abstract] Objective： To study the clinical application value of targeted drugs in chemotherapy of HER2 positive breast cancer patients. Method： A total of 60 patients with positive HER2 breast cancer admitted to Jiamusi Central Hospital from March 2012 to March 2014 were included as the research objects， the patients were divided into observation group and control group by random number table method， with 30 patients in each group. The control group was treated with CEF neoadjuvant chemotherapy， and the observation group was treated with trastuzumab on the base of the control group. The levels of CK19 mRNA in peripheral blood of patients in the two groups before and after chemotherapy were detected， the treatment effect and adverse reactions of patients in the two groups were recorded， and the prognosis of patients in the two groups was recorded during follow-up. Result： The disease control rates of the observation group and the control group at 4 weeks after chemotherapy were 90.00% and 66.67%， respectively， the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the severity of chemotherapy adverse reactions between the two groups （P>0.05）. After chemotherapy， peripheral blood CK19 mRNA in the observation group was significantly lower than those before chemotherapy and in the control group， with statistical significances （P<0.05）; there were statistically significant differences in the levels of CK19 mRNA in peripheral blood of patients with different therapeutic effects （P<0.05）. The ROC analysis showed that the area under the curve （AUC） of CK19 mRNA was 0.816 （P=0.003）， the sensitivity was 0.8， the specificity was 0.6. The progression-free survival rate at 5 years in observation group was significantly higher than that in control group （P<0.05）. Conclusion： Trastuzumab targeted drugs for HER2 positive breast cancer patients can help to improve the effect of chemotherapy， reduce the level of CK19 mRNA， increase the progression free survival rate in 5 years， and monitor the level of CK19 mRNA in peripheral blood to help determine the therapeutic effect.

[Key words] Targeted drug HER2 positive breast cancer Chemotherapy effect

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.012

乳腺癌是婦科常見惡性腫瘤，隨著經(jīng)濟(jì)水平提高和生活方式的改變，發(fā)病率逐步上升[1]。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）定位于染色體17q12-21原癌基因，通過增加細(xì)胞信號傳導(dǎo)，刺激腫瘤組織增殖，有報道顯示HER2陽性乳腺癌患者惡性程度更高[2]?；熓侨橄侔┗颊咧匾委煼椒?，既往報道證實術(shù)前新輔助化療有助于降低患者臨床分期，提高保乳率[3]。而靶向治療作為近年來惡性腫瘤的新型治療方案，逐漸引起臨床重視。曲妥珠單抗是HER2特異性抑制劑，近年已有關(guān)于曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌的報道[4-5]，但有關(guān)靶向藥物的具體應(yīng)用臨床仍處于探索階段，本研究納入60例HER2陽性乳腺癌患者作為研究對象，探討曲妥珠單抗靶向藥物治療效果及療效預(yù)測指標(biāo)，觀察患者遠(yuǎn)期預(yù)后，為臨床提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2012年3月-2014年3月佳木斯市中心醫(yī)院收治的60例HER2陽性乳腺癌患者作為研究對象，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)穿刺病理活檢證實為乳腺癌，免疫組化檢測HER2蛋白表達(dá)陽性[6];②患者年齡>18歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對治療藥物過敏者;②妊娠哺乳期患者;③肝腎功能嚴(yán)重不全者;④已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者分為觀察組和對照組，每組30例?；颊呔け狙芯績?nèi)容，且簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 觀察組：入院確診后開始CEF新輔助化療，第1天，靜脈滴注環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：山西普德藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H14023686，規(guī)格：0.2 g）600 mg/m2，靜脈滴注阿霉素（生產(chǎn)廠家：海正輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021980，規(guī)格：10 mg）60 mg/m2，靜脈滴注5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：南通精華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32022246，規(guī)格：10 mL︰0.25 g）500 mg/m2。每3周為1個周期，共治療4個周期。第1天，靜脈滴注曲妥珠單抗（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20110020，規(guī)格：440 mg︰20 mL），首劑量4 mg/kg，以后每周靜滴1次，2 mg/kg，連續(xù)干預(yù)10周。對照組僅接受CEF新輔助化療，方案同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn) （1）在化療結(jié)束后4周參照實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評價療效，完全緩解（complete remission，CR）：目標(biāo)病灶完全消失;部分緩解（partial remission，PR）：基線病灶直徑縮小≥30%;疾病穩(wěn)定（stabilization disease，SD）：基線病灶直徑縮小未達(dá)到PR，增加未達(dá)到PD;疾病進(jìn)展（progression disease，PD）：病灶直徑增加≥20%[7]。以（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%計算疾病控制率。（2）依據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版標(biāo)準(zhǔn)，記錄化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況及嚴(yán)重程度[8]。（3）分別在化療前（化療開始前1 d）和化療后（化療后次日）采用實時定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative real time-polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測兩組患者外周血角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）mRNA水平，試劑盒由天根生化科技公司提供，操作按試劑盒說明進(jìn)行。比較不同療效患者外周血CK19 mRNA水平，分析外周血CK19 mRNA判斷治療效果的價值。（4）化療結(jié)束后進(jìn)入隨訪，每4周聯(lián)系1次，在隨訪1年后，每3～6個月上門隨訪1次，記錄兩組患者5年腫瘤無進(jìn)展生存率和總生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 選用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較行字2檢驗;外周血CK19 mRNA判斷療效采用受試者工作曲線（re-ceiver operative characteristic curve，ROC）分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較 兩組患者基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組化療效果比較 觀察組化療后4周疾病控制率為90.00%，顯著高于對照組的66.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.812，P=0.028），見表2。

2.3 兩組化療不良反應(yīng)比較 兩組化療期間消化道反應(yīng)、骨髓抑制、血小板降低及紅細(xì)胞減少等不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組CK19 mRNA水平比較 化療前，兩組外周血CK19 mRNA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;化療后，觀察組外周血CK19 mRNA顯著低于化療前和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。觀察組中，2例CR，化療后CK19 mRNA水平為（10.12±1.43），13例PR，CK19 mRNA水平（12.04±1.55），12例SD，CK19 mRNA水平（12.52±1.07），3例PD，CK19 mRNA水平（13.47±1.28）。不同療效患者CK19 mRNA水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=8.163，P=0.000）。

2.5 CK19 mRNA水平判斷療效價值分析 以是否達(dá)到總緩解（CR+PR）為狀態(tài)變量，以外周血CK19 mRNA為檢驗變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示其AUC為0.816[95%CI（0.656，0.976），P=0.003]，靈敏度為0.8，特異度為0.6，最佳截斷值為11.261，見圖1。

2.6 兩組隨訪和預(yù)后比較 觀察組隨訪期間失訪1例，對照組無失訪病例，觀察組5年腫瘤無進(jìn)展生存率為58.62%（17/29），顯著高于對照組20.00%（6/30）（字2=9.247，P=0.002）。觀察組5年總生存率79.31%（23/29），對照組為76.67%（23/30），兩組5年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.060，P=0.807）。

3 討論

乳腺癌以乳腺上皮細(xì)胞不典型增生為特點，增長和浸潤速度快，新輔助化療可殺滅腫瘤微轉(zhuǎn)移灶，縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，從而提高保乳率，已在臨床普遍開展[9-10]，因而本研究以新輔助化療為基礎(chǔ)對照組。靶向治療是以腫瘤特異性基因或基因表達(dá)產(chǎn)物為作用靶點，具有副作用小、特異性高的特點，HER2屬血管內(nèi)皮生長因子，可通過激活下游mTOR和PI3K/Akt信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和血管生長，增加腫瘤惡性程度[11-12]。因而，對于HER2陽性乳腺癌患者，通過抗HER2靶向藥物干預(yù)可降低腫瘤侵襲性，改善患者預(yù)后。

曲妥珠單抗是國內(nèi)首個針對HER2人源化單克隆抗體靶向藥物，它將曲妥珠單克隆抗體與美登素類衍生物偶聯(lián)[13]，增強(qiáng)抗腫瘤活性，提高療效。國外大規(guī)模臨床研究還顯示曲妥珠單抗能顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險[14-15]，本研究也顯示觀察組化療效果及5年腫瘤無進(jìn)展生存率高于對照組。

CK19屬上皮特異性分布蛋白質(zhì)，既往報道顯示CK19與腫瘤微血管數(shù)量呈顯著相關(guān)性，CK19是判斷乳腺癌腫瘤微血管轉(zhuǎn)移的良好指標(biāo)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)化療后，觀察組外周血CK19 mRNA水平顯著低于化療前（P<0.05），提示曲妥珠單抗靶向治療可通過降低外周血CK19 mRNA水平，抑制腫瘤血管生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這可能是其提高療效的途徑之一[17]。研究結(jié)果還顯示不同療效患者CK19 mRNA水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），為進(jìn)一步探討CK19 mRNA在曲妥珠單抗靶向治療中的作用，本研究將治療后達(dá)到CR與PR患者作為觀察對象分組，進(jìn)行ROC分析，結(jié)果顯示CK19 mRNA判斷療效的靈敏度達(dá)0.8，說明通過監(jiān)測外周血CK19 mRNA水平有助于預(yù)測曲妥珠單抗靶向治療效果，這可為下一步手術(shù)或其他治療提供依據(jù)。

綜上所述，曲妥珠單抗靶向治療用于HER2陽性乳腺癌療效確切，不良反應(yīng)無明顯增加，可降低CK19 mRNA水平，延長5年腫瘤無進(jìn)展生存率，另外監(jiān)測外周血CK19 mRNA水平有助于判斷療效，為臨床提供依據(jù)。

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（收稿日期：2021-09-03） （本文編輯：張爽）