利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重或肥胖2型糖尿病患者心血管、胰島β細(xì)胞功能及炎癥因子水平影響

由曉丹

【摘要】 目的：探討利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重或肥胖2型糖尿?。═2DM）患者心血管、胰島β細(xì)胞功能及炎癥因子水平的影響。方法：選擇2019年3月-2021年3月于遼陽市第二人民醫(yī)院進(jìn)行治療的超重或肥胖T2DM患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分兩組，各45例。兩組均以二甲雙胍治療為基礎(chǔ)，觀察組在此基礎(chǔ)上給予利拉魯肽，對(duì)照組則給予甘精胰島素治療。比較兩組治療前后體重指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣?舒張晚期最大峰值速度（E/A）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、空腹C肽（FCP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白介素-1β（IL-1β）。結(jié)果：兩組治療前各指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，觀察組BMI低于治療前及對(duì)照組，而觀察組FPG高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組NO均高于治療前，ET均低于治療前，且觀察組NO、ET均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組HOMA-IR均較治療前降低，而HOMA-β、FCP均較治療前升高，且觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組IL-6、TNF-α、IL-1β均較治療前降低，且均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，給予超重或肥胖T2DM患者利拉魯肽有利于降糖減重，在降低FPG方面雖不及甘精胰島素，但在改善血管內(nèi)皮功能、胰島β細(xì)胞功能及炎癥狀態(tài)方面效果明顯。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 利拉魯肽 超重 肥胖 胰島β細(xì)胞 炎癥因子

Effects of Liraglutide Combined with Metformin on Cardiovascular， Islet β Cell Function and Inflammatory Factor Level in Overweight or Obese Patients with Type 2 Diabetes/YOU Xiaodan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（08）： 0-014

[Abstract] Objective： To explore the effects of Liraglutide combined with Metformin on cardiovascular， islet β cell function and inflammatory factor level in overweight or obese patients with type 2 diabetes （T2DM）. Method： A total of 90 overweight or obese patients with T2DM treated in the Second People’s Hospital of Liaoyang from March 2019 to March 2021 were randomly divided into two groups， with 45 cases in each group. Both groups were treated with Metformin， on this basis， the observation group was treated with Liraglutide， and the control group was treated with Insulin Glargine. Body mass index （BMI）， fasting blood glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， maximum peak velocity in early diastole/maximum peak velocity in late diastole （E/A）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， nitric oxide （NO）， endothelin （ET）， insulin resistance index （HOMA-IR）， islet β cell function index （HOMA-β）， fasting C-peptide （FCP）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and interleukin-1β（ IL-1β） of the two groups were compared before and after treatment. Result： There were no significant differences in all indexes between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， FPG， 2 h PG and HbA1c in the two groups decreased compared with those before treatment， BMI in the observation group was lower than those before treatment and in the control group， while FPG in the observation group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， NO in the two groups were higher than those before treatment， and ET in the two groups were lower than those before treatment， and NO and ET in the observation group were better than those in the control group （P<0.05）. After treatment， HOMA-IR in both groups decreased compared with those before treatment， while HOMA-β， FCP were higher than those before treatment， and all indexes in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， IL-6， TNF-α， IL-1β in the observation group were lower than those before treatment， and were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： On the basis of Metformin treatment， Liraglutide treatment for overweight or obese patients with T2DM is good for blood glucose and weight loss， it is inferior to Insulin Glargine in reducing FPG， but it is better in improving patients’ vascular endothelial function， islet β cell function and inflammatory state.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Liraglutide Overweight Obesity Islet β cells Inflammatory factor

First-author’s address： The Second People’s Hospital of Liaoyang， Liaoning Province， Liaoyang 111000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.08.003

2型糖尿?。═2DM）是一種進(jìn)行性疾病，其治療通常包括使用各種抗糖尿病藥物，進(jìn)行單一療法或聯(lián)合療法，許多長期患病患者最終需要胰島素的治療[1-2]。T2DM不僅是糖代謝的紊亂，對(duì)脂代謝及心血管疾病的發(fā)生亦存在不利影響[3]。超重或肥胖不利于T2DM患者血糖控制，有證據(jù)表明，減肥有利于降低血糖水平，但通常執(zhí)行力較差[2，4]。文獻(xiàn)[5]研究表明開始使用胰島素或磺脲類藥物后常出現(xiàn)體重增加，因此對(duì)于超重或肥胖的T2DM患者體重管理尤為重要。胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物因其可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）并促進(jìn)體重的顯著降低，降低低血糖、心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)而受到越來越多的關(guān)注[6-7]。利拉魯肽為GLP-1類藥物，已被批準(zhǔn)用于超重或肥胖個(gè)體的慢性體重管理[2]，本研究將其與糖尿病一線治療藥物二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用于超重或肥胖的T2DM患者中，觀察其降糖減重效果及對(duì)心血管、胰島β細(xì)胞功能及炎癥因子水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年3月-2021年3月于遼陽市第二人民醫(yī)院進(jìn)行治療的超重或肥胖T2DM患者90例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)并需藥物治療[8];（2）體重指數(shù)（BMI）≥24 kg/m2;（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在本研究所用藥物的禁忌證;（2）有明顯糖尿病并發(fā)癥;（3）有未控制的高血壓、近期心血管事件;（4）合并其他內(nèi)分泌疾病致肥胖或服用明顯影響體重的其他藥物;（5）備孕、妊娠期、哺乳期女性;（6）精神疾病、惡性腫瘤及其他嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法分觀察組和對(duì)照組，各45例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 兩組患者均給予相同的運(yùn)動(dòng)、飲食指導(dǎo)并給予鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g/片）口服，1 g/次，2次/d;觀察組另給予利拉魯肽[生產(chǎn)廠家：Novo Nordisk A/S，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL︰18 mg（預(yù)填充注射筆）×1支/盒]皮下注射治療，起始劑量0.6 mg，1次/d，根據(jù)血糖水平1～2周后增加劑量，最高1.8 mg/d;對(duì)照組則在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上給予甘精胰島素（生產(chǎn)廠家：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20140052，規(guī)格：3 mL︰300單位×1支/盒）睡前皮下注射治療，起始劑量0.1～0.3 IU/（kg·d），后根據(jù)血糖控制情況調(diào)整用量直至達(dá)標(biāo)。兩組治療3個(gè)月后對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組治療前后血糖指標(biāo)、BMI、心血管相關(guān)指標(biāo)、胰島β細(xì)胞功能及炎癥因子水平，其中血糖指標(biāo)包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）及HbA1c;心血管相關(guān)指標(biāo)包括舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣?舒張晚期最大峰值速度（E/A）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素（ET）;胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)包括胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）及空腹C肽（FCP）;炎癥因子指標(biāo)包括白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白介素-1β（IL-1β）。于治療前后分別抽取外周靜脈血，葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG、2 h PG，化學(xué)發(fā)光法測(cè)定HbA1c，放射免疫法測(cè)定NO、FCP，硝酸還原比色法測(cè)定ET，ELISA法測(cè)定IL-6、TNF-α、IL-1β;超聲檢測(cè)心功能指標(biāo)E/A及LVEF;HOMA-IR=FPG×空腹胰島素（FINS）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 試驗(yàn)收集到的數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 26.0進(jìn)行處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以及計(jì)數(shù)資料分別采用（x±s）、率（%）表示，比較則采用t、字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男24例，女21例;年齡32～63歲，平均（48.52±10.66）歲; 病程1～8年，平均（3.88±0.76）年;對(duì)照組男25例，女20例;年齡30～62歲，平均（49.07±9.87）歲;病程1～9年，平均（4.01±0.89）年。兩組年齡、性別等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后BMI、FPG、2 h PG及HbA1c比較 兩組治療前BMI、FPG、2 h PG、HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，觀察組BMI低于治療前及對(duì)照組，而觀察組FPG高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后心血管指標(biāo)比較 兩組治療前后E/A、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療前NO、ET比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組NO均高于治療前，ET均低于治療前，且觀察組NO、ET均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較 兩組治療前HOMA-IR、HOMA-β、FCP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組HOMA-IR均較治療前降低，而HOMA-β、FCP均較治療前升高，且觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療前IL-6、TNF-α、IL-1β比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組IL-6、TNF-α、IL-1β均較治療前降低，且均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而對(duì)照組治療后雖均較治療前下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

T2DM的治療以降低血糖濃度為主，但對(duì)于超重或肥胖T2DM患者，降低體重對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要，研究表明，持續(xù)且適度地減重超過初始體重的5%可以改善血糖控制和心血管風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。約50%的患者在診斷后10年內(nèi)需要胰島素治療，這通常會(huì)導(dǎo)致額外的體重增加[9]，本研究中甘精胰島素治療的3個(gè)月內(nèi)患者體重?zé)o明顯增加，無改善體重的作用。GLP-1是一種腸促胰島素激素，具有增加胰島素同時(shí)降低胰高血糖素的雙重作用[11];GLP-1在與β細(xì)胞中的GLP-1受體結(jié)合時(shí)增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素合成和分泌，從而增加β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，此外，GLP-1延遲胃排空并誘導(dǎo)飽腹感，導(dǎo)致能量攝入減少和體重減輕[12];同時(shí)，其通過抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎機(jī)制可顯著降低心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如心肌梗死、卒中和心血管死亡等[7，12]。

利拉魯肽為GLP-1的代表藥物，本研究觀察組治療后BMI明顯下降，充分證明了其在改善患者體重方面的重要作用，雖然在改善FPG方面不及甘精胰島素，但同樣可有效降低患者血糖水平。E/A及LVEF是反映心功能的重要指標(biāo)，兩組在治療前后均無明顯變化及差異，與王曉洲等[13]研究結(jié)果一致，但其治療24周的結(jié)果表明，E/A得到明顯提高，呂穎奇[14]研究也證實(shí)利拉魯肽治療24周后患者心功能得到明顯改善，本研究僅觀察了治療12周的結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)心功能變化，亦未就長期不良心血管事件進(jìn)行觀察統(tǒng)計(jì)，還需增加觀察指標(biāo)延長時(shí)間進(jìn)一步觀察利拉魯肽長期治療效果;NO可擴(kuò)張血管，而ET可強(qiáng)烈的促進(jìn)血管收縮，兩者均為反映血管內(nèi)皮功能的重要因子，上述兩指標(biāo)異?？砷g接促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，本研究中利拉魯肽對(duì)兩種物質(zhì)的改善作用更明顯，與王成賢等[15]研究結(jié)果一致，表明其在改善血管內(nèi)皮功能、保護(hù)心血管方面具有積極作用。HOMA-IR、HOMA-β、FCP為反映胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能的指標(biāo)，糖尿病患者存在上述幾項(xiàng)指標(biāo)的異常，研究證實(shí)GLP-1具有促進(jìn)β細(xì)胞存活、保護(hù)β細(xì)胞免于凋亡的作用[12，16]，利拉魯肽增強(qiáng)促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖并可減輕內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[17]，本研究中觀察組治療后上述三項(xiàng)指標(biāo)均較治療前改善并明顯優(yōu)于對(duì)照組，與張紅敏等[18]研究結(jié)果一致，表明利拉魯肽在改善胰島β細(xì)胞功能方面具有重要作用。文獻(xiàn)[19]表明高血糖與炎癥反應(yīng)存在相互作用，糖尿病患者存在炎癥，而炎癥加劇T2DM的發(fā)生發(fā)展，IL-6、IL-1β可引起胰島β細(xì)胞功能損害，而TNF-α則與胰島素抵抗密切相關(guān)[20]，本研究結(jié)果顯示利拉魯肽和二甲雙胍聯(lián)合治療可降低炎癥因子水平改善患者炎癥狀態(tài)。

綜上所述，對(duì)于超重或肥胖T2DM患者，以二甲雙胍為基礎(chǔ)，加用利拉魯肽有利于降糖減重，在降低FPG方面不及甘精胰島素，但在改善血管內(nèi)皮功能、胰島β細(xì)胞功能及炎癥狀態(tài)方面效果明顯，其對(duì)心血管功能及不良事件影響有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] BRAY G A，KIM K K，WILDING J P H.World Obesity Federation. Obesity： a chronic relapsing progressive disease process. A position statement of the World Obesity Federation[J].Obes Rev，2017，18（7）：715-723.

[2] GARVEY W T，BIRKENFELD A L，DICKER D，et al.Efficacy and Safety of Liraglutide 3.0 mg in Individuals With Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes Treated With Basal Insulin：The SCALE Insulin Randomized Controlled Trial[J].Diabetes Care，2020，43（5）：1085-1093.

[3] LOW WANG C C，HESS C N，HIATT W R，et al.Clinical Update： Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus：Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus-Mechanisms，Management，and Clinical Considerations[J].Circulation，2016，133（24）：2459-2502.

[4] DAVIES M J，D’ALESSIO D A，F(xiàn)RADKIN J，et al.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes，2018.A consensus report by the American Diabetes Association （ADA） and the European Association for the Study of Diabetes （EASD）[J].Diabetologia，2018，61：2461-2498.

[5] KENKRE J，TAN T，BLOOM S.Treating the obese diabetic[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2013，6（2）：171-183.

[6] SEINO Y，YABE D，SASAKI T，et al.Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor luseogliflozin added to glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide improves glycemic control with bodyweight and fat mass reductions in Japanese patients with type 2 diabetes：A 52-week， open-label， single-arm study[J].J Diabetes Investig，2018，9（2）：332-340.

[7]IKONOMIDIS I，PAVLIDIS G，THYMIS J，et al.Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists， Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors， and Their Combination on Endothelial Glycocalyx， Arterial Function， and Myocardial Work Index in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus After 12-Month Treatment[J/OL].J Am Heart Assoc，2020，9（9）：e015716.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[9] AMBERY P，PARKER V E，STUMVOLL M，et al.MEDI0382，a GLP-1 and glucagon receptor dual agonist， in obese or overweight patients with type 2 diabetes： a randomised， controlled， double-blind， ascending dose and phase 2a study[J].Lancet，2018，391（10140）：2607-2618.

[10] KEMPF K，ALTPETER B，BERGER J，et al.Efficacy of the Telemedical Lifestyle intervention Program TeLiPro in Advanced Stages of Type 2 Diabetes：A Randomized Controlled Trial[J].Diabetes Care，2017，40（7）：863-871.

[11] NAUCK M A，MEIER J J.The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes： physiology， pathophysiology， and response to therapeutic interventions[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2016，4（6）：525-536.

[12] SANTILLI F，SIMEONE P G，GUAGNANO M T，et al.Effects of Liraglutide on Weight Loss， Fat Distribution， and β-Cell Function in Obese Subjects With Prediabetes or Early Type 2 Diabetes[J].Diabetes Care，2017，40（11）：1556-1564.

[13]王曉洲，吳仰帆，欒曉軍.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者左心室舒張功能及炎癥因子水平的影響[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2021，15（11）：1-6.

[14]呂穎奇.心臟磁共振評(píng)價(jià)利拉魯肽和達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病患者的心功能影響及其作用機(jī)制研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2020.

[15]王成賢，高華，王玉玲.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)新疆維吾爾族與漢族肥胖2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，39（8）：968-971，974.

[16]劉珺玲，魏蕊，洪天配.我國GLP-1受體激動(dòng)劑治療糖尿病的臨床與基礎(chǔ)研究[J].中國科學(xué)：生命科學(xué)，2018，48（8）：917-925.

[17] FAN M，JIANG H，ZHANG Y，et al.Liraglutide Enhances Autophagy and Promotes Pancreatic β Cell Proliferation to Ameliorate Type 2 Diabetes in High-Fat-Fed and Streptozotocin-Treated Mice[J].Med Sci Monit，2018，24：2310-2316.

[18]張紅敏，吳錦林，張興渝，等.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病合并肥胖患者胰島β細(xì)胞功能以及內(nèi)臟脂肪水平的影響[J/OL].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志（電子版），2019，9（3）：144-148.

[19] LONTCHI-YIMAGOU E，SOBNGWI E，MATSHA T E，et al.Diabetes mellitus and inflammation[J].Curr Diab Rep，2013，13（3）：435-444.

[20] AKASH M S H，REHMAN K，LIAQAT A，et al.Biochemical investigation of gender-specific association between insulin resistance and inflammatory biomarkers in types 2 diabetic patients[J].Biomed Pharmacother，2018，106：285-291.

（收稿日期：2021-09-22） （本文編輯：占匯娟）