基于數(shù)據(jù)挖掘中藥專利復方治療頭痛病的用藥規(guī)律分析

楊拓荒，蔣伶俐，薛宏興，龍華君

(1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006)

頭痛一般是指頭顱上半部(眉弓、耳廓上部、枕外隆突連線以上)的疼痛。頭痛是常見的臨床癥狀，一生中從未有過頭痛的人不超過總人口的2%，2007年資料顯示，頭痛的全球患病率是47%，人群終身患病率是66%，可見其疾病發(fā)病的嚴重程度[1]。隨著生活節(jié)奏的加快，工作壓力越來越大，人們易產生焦慮、抑郁、失眠等癥狀，亦使頭痛病發(fā)生率愈來愈高，日久可發(fā)展為慢性頭痛，給日常生活帶來較大困擾。目前頭痛的西醫(yī)臨床分型主要為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛。西醫(yī)治療以原發(fā)病治療及止痛等對癥治療為主，療效欠佳，癥狀易反復，且止痛藥有一定的不良反應及副作用，許多患者對使用止痛藥等西藥有一定的抗拒心理。中醫(yī)學認為頭痛病病因病機復雜，大體分為外感頭痛和內傷頭痛，有風、濕、痰、瘀、虛等多種病理因素。本研究通過對國家專利數(shù)據(jù)庫中公布的近10年治療頭痛病的中藥專利復方進行數(shù)據(jù)挖掘，分析其用藥及配伍規(guī)律，為臨床用藥及中成藥新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

進入國家知識產權局專利公布公告(http：//epub.sipo.gov.cn)網站“高級檢索”頁面，時間設定為2011年1月-2021年5月，于“名稱”項目欄輸入檢索詞“頭痛 AND 中藥”并進行檢索。共檢索出處方765首，按納入排除標準篩選出處方525首。

1.2 納入標準

①國家專利數(shù)據(jù)庫中已公布的治療頭痛病的中藥專利復方；②處方藥物完整詳實。

1.3 排除標準

①單味藥處方；②中西藥物混用處方；③保健品類、食品類、酒類等處方；④外用中藥處方；⑤重復公布或組成重復的處方。

1.4 統(tǒng)計學方法

將篩選出的525首處方依次手工錄入Microsoft office Excel中，建立數(shù)據(jù)庫，并進行二次校對。參考第10版“十三五”規(guī)劃中藥學教材和《中華人民共和國藥典》(2015版)，手動規(guī)范數(shù)據(jù)庫中藥名稱，如“川穹”規(guī)范為“川芎”，“麻芋子”規(guī)范為“半夏”，“蟬衣”規(guī)范為“蟬蛻”等，再將其導入中國中醫(yī)科學院研制的“古今醫(yī)案云平臺(V2.1) ”軟件，再次進行中藥規(guī)范化處理，然后加入分析池進行藥物四氣五味歸經及功效分析。使用SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法進行關聯(lián)規(guī)則分析、SPSS Statistics 26.0軟件進行聚類分析。

2 結果

2.1 藥物頻次及高頻中藥功效統(tǒng)計

對525首中藥專利復方進行頻次統(tǒng)計，具體數(shù)據(jù)見表1。可見使用頻次最高的藥物為川芎，高達341次，頻次≥50的藥物有30味，其中使用頻率>25%的藥物有川芎、白芷、甘草、天麻、當歸、白芍、細辛、防風、菊花。高頻藥物功效主要為祛風散寒、平肝熄風、活血化瘀。見表2。

表1 藥物頻次統(tǒng)計

表2 高頻藥物功效統(tǒng)計

2.2 藥物四氣五味歸經統(tǒng)計

對525首處方進行四氣五味及歸經統(tǒng)計，結果顯示治療頭痛病中藥專利復方藥物四氣主要以溫、平性藥物為主，見圖1；五味則以辛味最多，甘、苦、咸次之，見圖2；歸經以肝經頻次最高，其次為肺經、脾經，見圖3。

圖1 藥物四氣分布

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經分布

2.3 關聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法對525首中藥專利復方藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，依據(jù)所挖掘數(shù)據(jù)庫內容及專業(yè)知識，設置最小支持度為0.15，最小置信度為0.85，最大前項數(shù)為1，得出16組藥對，結果見表3。其提升度均大于1，提示皆為有效關聯(lián)規(guī)則。按照支持度由高至低排序，排名前三的藥對為：川芎-白芷、川芎-天麻、川芎-當歸。置信度排列由高到低，位于前三的藥對為：川芎-細辛、川芎-白芷、川芎-羌活。

表3 藥對關聯(lián)規(guī)則分析(置信度≥0.85，支持度≥0.15)

2.4 聚類配伍分析

使用SPSS Statistics 26.0軟件對使用頻次前30的藥物進行聚類分析，聚類方法選用組間連接法，距離類型為歐氏平方距離，結果見圖4。聚類分組選擇群集數(shù)為5，距離值為20。可將藥物分聚為六類：第一類：紅花、桃仁、當歸、白芍、丹參；第二類：柴胡、香附、甘草；第三類：菊花、薄荷、葛根、黃芩；第四類：川芎、白芷、細辛、羌活、防風、荊芥、蔓荊子、藁本；第五類：全蝎、蜈蚣、僵蠶、地龍、天麻、鉤藤；第六類：茯苓、白術、半夏。分類結果見表4。

圖4 藥物聚類分析樹狀圖

表4 聚類分析中藥組合

3 討論

頭面部居人體最高之陽位，而風為陽邪，易襲陽位，風邪致病首犯頭面部，秦景明《癥因脈治》言：“傷風頭痛或半邊偏痛，皆因風冷所吹，遇風冷則發(fā)。賊風外襲，上犯巔頂，邪氣稽留，風邪入腦，清陽被擾，氣血不暢，阻遏絡道?！惫暑^痛之中醫(yī)學名又有“頭風”“腦風”“首風”“雷頭風”等。風邪乃六淫之首、百病之長，最易與寒邪相合而襲，寒性收引凝滯，致腦絡不通，不通則痛。故見其用藥四氣主要為溫性，五味則以辛味最多，辛以行氣祛風，溫以散寒。頻次>50的藥物有30味，其中又以祛風散寒藥使用頻次最高，如白芷、細辛、防風、羌活、藁本、荊芥。525首中藥專利復方中以入肝經藥物為主?！鹅`樞·經脈》云：“肝足厥陰之脈，起于大指叢毛之際……抵小腹，夾胃……布脅肋……上出額，與督脈會于巔。其支者，復從肝……上注肺?！鳖^部為肝經循行之處，肝主疏泄，可調暢全身氣機，若情志不暢或抑郁，郁久致肝陽旺盛，氣機郁遏，肝臟疏泄不及，氣郁血阻，肝陽化風上擾清竅，則發(fā)為頭痛。抑或肝臟陰血、腎臟陰精不足，制約肝陽不能，肝陽上亢而致頭目疼痛。故平肝熄風藥亦為治頭痛之高頻藥物，常用天麻、鉤藤、全蝎、僵蠶、地龍、蜈蚣之類。祛外風、熄內風可謂頭痛病首要治則。

使用頻率>25%的藥物有川芎、白芷、甘草、天麻、當歸、白芍、細辛、防風、菊花。使用頻次最高的藥物為川芎，高達341次。川芎，能行氣開郁，活血止痛，祛風除濕。自古以來醫(yī)家皆認為“頭痛不離川芎”?！夺t(yī)學衷中參西錄》有言：“其特長在能引人身清輕之氣上至于腦，治腦為風襲頭疼、腦為浮熱上沖頭疼、腦部充血頭疼?！贝ㄜ簽榫?，性味辛溫，香竄力強：上可至巔頂，下能達涌泉，外可御皮毛，旁溫達四肢；兼具祛風行氣、活血止痛之功效，所以適用于外邪痹阻脈絡引起的頭痛、全身酸痛[2]。亦有現(xiàn)代藥理學研究表明，清眩降壓湯能夠有效治療原發(fā)性高血壓患者的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，可有效降低患者血壓，其主要成分為川芎，從而治療高血壓性頭痛眩暈[3]。川芎的藥效成分主要為川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內酯I等。研究表明，川芎嗪可以減輕偏頭痛大鼠頻繁爬籠、撓頭等行為學癥狀，降低瞬時受體電位香草酸亞型1蛋白及m RNA相對表達量[4]；阿魏酸可通過提高海馬、額葉皮層及杏仁核中5-HT和去甲腎上腺素的水平而起到鎮(zhèn)痛作用[5]。白芷可祛風除濕、活血止痛。KYUNGJIN等[6]發(fā)現(xiàn)白芷醇提取物具有舒張血管作用，其舒張活性通過內皮依賴性途徑介導，包括通過受體介導的Ca2+通道和電壓依賴性鈣通道阻斷細胞外鈣內流。天麻有平肝熄風、通絡止痙之功用，為頭痛、眩暈等多種腦系疾病的治療要藥，現(xiàn)已有許多天麻提取物制劑廣泛應用于臨床，如天麻素注射液等，療效明確?，F(xiàn)代藥理學研究表明天麻素可以增加中央及外周動脈血管順應性，降低外周血管阻力，增加腦血管血流量，產生溫和降壓作用，且對腦組織有保護作用[7]。在其治療偏頭痛的研究中發(fā)現(xiàn)，天麻素可能通過抑制突觸前中樞投射的CGRP釋放或抑制ERK1/2下游信號通路的突觸后效應來抑制二級三叉神經傷害性神經元的放電[8]。當歸、白芍皆為補血之要藥，當歸補血活血止痛，白芍養(yǎng)血柔肝止痛，二者常合用治療血虛頭痛。細辛，可祛風散寒，行水開竅，擅治少陰頭痛。防風、菊花，皆為祛風解表常用藥。防風亦可祛濕、止痛止痙，多用于外感風寒、風濕頭痛。菊花則為發(fā)散風熱之藥，兼有平抑肝陽之功，多用于外感風熱、肝陽上亢所致頭痛。

關聯(lián)規(guī)則分析所得常用藥對皆以川芎為基礎配伍，支持度最高的三個藥對為：川芎-白芷、川芎-天麻、川芎-當歸。川芎-白芷為高頻使用藥對，活血行氣合祛風散寒并增強止痛功用，標本同治?，F(xiàn)代藥理學研究表明，白芷有效成分香豆素類化合物具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎、抗高血壓、抗凝血、抗癌、抗病毒、抗微生物、抗氧化等多種藥理活性[9]。劉力榕等[10]研究發(fā)現(xiàn)，川芎能不同程度增加白芷中4種香豆素類化合物的血藥濃度和Cmax，促進有效成分在體內的吸收，同時減緩其在體內的清除速率，該研究為白芷和川芎藥對聯(lián)合使用的科學性提供了數(shù)據(jù)支撐。川芎-天麻為自古以來治療頭痛病的常用藥對，有許多僅以川芎、天麻二味藥構成的組方及中成藥應用頗為廣泛，如大芎丸、芎麻湯等。米雅慧等[11]研究發(fā)現(xiàn)，天麻可加快川芎效應成分川芎嗪、阿魏酸透過血腦屏障的速度，增加腦組織中兩者的蓄積量。川芎中阿魏酸、洋川芎內酯I等亦可增加天麻的入腦量，減緩天麻有效成分在血、腦中的清除速率，延長半衰期，提高生物利用度[12-13]。川芎、天麻兩者有效成分具有相互協(xié)同促進作用。川芎擅行血散血，當歸可養(yǎng)血活血，川芎、當歸合用可增強活血化瘀之功效。當歸為潤藥，而川芎偏辛燥，潤燥相抵，使祛瘀而不傷正，養(yǎng)血不致過生滋膩，常用于氣滯血瘀型頭痛。

藥物聚類分析可得出6個常用配伍組方：C1紅花、桃仁、當歸、白芍、丹參配伍，桃仁、紅花、丹參活血化瘀，當歸、白芍活血養(yǎng)血，為桃紅四物湯藥物組成部分，可治療血虛血瘀型頭痛；C2中柴胡、香附合用增強疏肝理氣止痛之功，可用于肝郁氣滯所致頭痛；C3配伍疏風清熱止痛，可治風熱外感頭痛；C4為治頭痛經典方川芎茶調散組成部分，可祛風散寒止痛；C5配伍以平肝潛陽，熄風通絡止痛；C6中茯苓利水滲濕，白術健脾益氣燥濕，半夏燥濕化痰，三藥配伍用于痰濁頭痛。

4 結語

本研究通過對525首治療頭痛病的中藥專利復方進行數(shù)據(jù)挖掘，進一步總結其用藥及配伍規(guī)律，為臨床用藥及中成藥研發(fā)提供了一定的參考依據(jù)。分析結果顯示其用藥多屬辛溫，入肝經，外風、內風為其主要病因，氣滯、血瘀、血虛亦常見。故多以祛風散寒、平肝熄風、活血化瘀為治療大法。