急性肺血栓栓塞癥合并血小板減少1例

陳文浩，張妍，夏書(shū)月，李云霞*

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院2020級(jí)內(nèi)科學(xué)碩士研究生，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院2019級(jí)內(nèi)科學(xué)碩士研究生；3.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）

患者女，29 歲，未婚，以“咳嗽、咳痰、胸痛伴發(fā)熱2 d”為主訴于2020 年10 月12 日入院。患者2 d前勞累、感冒后出現(xiàn)咽痛、咳嗽，夜內(nèi)咳嗽明顯，咳少許黃痰，伴有胸痛，呼吸及平臥時(shí)明顯，同時(shí)伴有呼吸費(fèi)力，自覺(jué)發(fā)熱，體溫未測(cè)，無(wú)明顯畏寒及寒戰(zhàn)，伴有周身乏力、關(guān)節(jié)酸痛，于家中口服“阿莫西林、布洛芬”，癥狀未見(jiàn)明顯緩解，為求進(jìn)一步診治入我院急診。急診完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)21.6×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)17.32×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.3%，淋巴細(xì)胞百分比12.8%，血小板計(jì)數(shù)54×109/L，血紅蛋白122 g/L，C 反應(yīng)蛋白82.23 mg/L。肺CT：雙肺炎性改變，雙側(cè)胸腔積液，見(jiàn)圖1，排除新型冠狀病毒肺炎后，急診以社區(qū)獲得性肺炎收入院。

圖1 1例PTE合并血小板減少患者入院時(shí)的雙側(cè)肺部CT圖像

患者平素體質(zhì)良好，月經(jīng)周期不規(guī)則，2020年7 月于沈陽(yáng)市某三甲醫(yī)院診斷多囊卵巢綜合征，口服二甲雙胍緩釋片及炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35）治療，口服1個(gè)月后換用中藥治療（具體成分患者不清）。2014年體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板減少，最低值不詳，未系統(tǒng)診治，未行骨髓穿刺明確病因。近30 d 內(nèi)未服用過(guò)抗凝藥物。否認(rèn)吸煙、飲酒等不良嗜好。否認(rèn)肝炎、肺結(jié)核等其他疾病史。否認(rèn)血栓家族史。

入院查體：神志清，營(yíng)養(yǎng)良好，體溫36.4 ℃，脈搏97 次/min，呼吸18 次/min，血壓124/74 mmHg，口唇無(wú)發(fā)紺，雙肺底可及少量濕啰音，心率97 次/min，心律不齊，腹軟無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)浮腫。入院后心電圖顯示竇性心律不齊，T波倒置（Ⅲ、aVF、V1、V2導(dǎo)聯(lián)）；血?dú)夥治觯ū菍?dǎo)管吸氧1 L/min 情況下）：氧分壓90 mmHg，二氧化碳分壓32.8 mmHg；D-二聚體16.10 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物50.1 mg/L；復(fù)查C 反應(yīng)蛋白137.83 mg/L，降鈣素原＜0.05 ng/ml。入院初步診斷：社區(qū)獲得性肺炎、肺炎旁胸腔積液、血小板減少、多囊卵巢綜合征。

入院后經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢地嗪抗感染治療，但患者D-二聚體明顯升高（16.10 mg/L），排除妊娠狀態(tài)、手術(shù)創(chuàng)傷、心肌梗死、腦梗死、重癥感染，D-二聚體明顯升高不能除外肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）。根據(jù)PTE臨床可能性評(píng)分表（修訂版Geneva 評(píng)分），2 分=低度可能，建議患者行肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT以明確是否有PTE的可能性。當(dāng)日完善肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT，結(jié)果顯示：雙肺動(dòng)脈分支多發(fā)栓塞，雙側(cè)少量胸腔積液，見(jiàn)圖2。確定診斷：PTE（低危組）、社區(qū)獲得性肺炎、肺炎旁胸腔積液、血小板減少、多囊卵巢綜合征。

圖2 1例PTE合并血小板減少患者入院后的雙側(cè)肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT圖像

根據(jù)2018 PTE診療指南：患者危險(xiǎn)分層為低危組（心臟彩超：肺動(dòng)脈瓣、二尖瓣少量返流，B型腦鈉肽、肌鈣蛋白I 正常），立即啟動(dòng)抗凝治療。因患者入院時(shí)就存在血小板減少，啟動(dòng)抗凝前需要明確導(dǎo)致血小板減少的原因。排除原發(fā)性因素（原發(fā)免疫性血小板減少癥、骨髓增生異常綜合征等血液系統(tǒng)疾病）和繼發(fā)性因素（抗磷脂抗體綜合征等自身免疫性疾病、藥物、甲亢等），再次復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果回報(bào)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.2×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)15.79×109/L，中性粒細(xì)胞百分比78.4%，血小板計(jì)數(shù)53×109/L。血小板仍減少，考慮到普通肝素（UFH）半衰期較短，且有魚(yú)精蛋白拮抗，抗凝藥物暫選擇UFH 抗凝。2020年10月13日予UFH泵入，在開(kāi)始治療的24 h內(nèi)每4～6 h 監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），根據(jù)APTT調(diào)整劑量，使APTT在24 h內(nèi)達(dá)標(biāo)，維持于正常值的1.5～2.5倍。同時(shí)密切觀察有無(wú)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的出現(xiàn)以致血小板的進(jìn)一步減少。隨著肝素化治療的進(jìn)程，APTT 逐漸達(dá)標(biāo)，見(jiàn)圖3。在此治療過(guò)程中，密切監(jiān)測(cè)血小板變化，血小板計(jì)數(shù)一直上升，見(jiàn)圖4。肝素治療第9天，血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定在109×109/L左右，停用肝素泵入，改磺達(dá)肝癸鈉注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司0.5 ml∶2.5 mg）7.5 mg日1次皮下注射。治療過(guò)程中，D-二聚體逐漸下降，見(jiàn)圖5。

圖3 1例PTE 合并血小板減少患者抗凝治療后APTT走勢(shì)圖

圖4 1例PTE合并血小板減少患者抗凝治療后血小板計(jì)數(shù)走勢(shì)圖

圖5 1例PTE合并血小板減少患者抗凝治療后D-二聚體走勢(shì)圖

2020 年10 月23 日，患者復(fù)查肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT：雙肺動(dòng)脈未見(jiàn)異常，雙肺炎性改變，雙側(cè)胸腔積液，見(jiàn)圖6。患者無(wú)任何不適，繼續(xù)應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉抗凝治療，同時(shí)繼續(xù)靜脈滴注頭孢地嗪抗感染。10月24日復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.0×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.63×109/L，血小板計(jì)數(shù)134×109/L；APTT 28.9 s；C 反應(yīng)蛋白2.95 mg/L，PCT＜0.05 ng/ml。10 月27 日復(fù)查血小板計(jì)數(shù)137×109/L，APTT 27.4 s?；颊叱鲈海鲈汉罂诜ド嘲嗥ò萑鹜祝?0 mg，日1次，二甲雙胍緩釋片（格華止）0.5 g，日1次。

圖6 1例PTE合并血小板減少患者抗凝治療后復(fù)查肺動(dòng)脈增強(qiáng)CT

出院后1個(gè)月，患者于我院復(fù)查，血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)151×109/L，凝血功能：APTT 28.6 s，雙肺CT：雙肺下葉陳舊性病變，較前明顯吸收。

在此治療過(guò)程中，因患者存在多囊卵巢綜合征及胰島功能異常，相關(guān)科室會(huì)診，完善空腹血糖、C肽、胰島素，餐后1 h、2 h血糖檢查，建議使用胰島素增敏藥物二甲雙胍緩釋片，繼續(xù)口服格華止。婦科會(huì)診：建議停用達(dá)英-35。

因患者既往存在血小板減少，為進(jìn)一步除外有無(wú)血液系統(tǒng)疾病，2020年10月14日于上級(jí)醫(yī)院血液科就診，完善血小板相關(guān)檢查，血小板聚集率AA：57.2%（正常值大于50%）。因AA 正常，建議患者隨訪、定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)完善骨髓穿刺。

討論 血小板減少癥不僅是一種出血性疾病，同時(shí)也是一種血栓前疾病。正常人群血小板計(jì)數(shù)范圍因年齡、性別和種族而異。2020 年《中國(guó)成人血小板減少癥診療專家共識(shí)》指出，血小板參與機(jī)體對(duì)病原體的防御過(guò)程，自身消耗增加可能是感染性疾病導(dǎo)致血小板減少癥的主要機(jī)制（證據(jù)水平Ⅲ～Ⅳ；推薦等級(jí)B），建議將血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 作為中國(guó)人群血小板減少癥的判定標(biāo)準(zhǔn)［1］。血小板減少常見(jiàn)病因包括原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素。PTE 患者早期血小板可有下降趨勢(shì)，其發(fā)生機(jī)制目前尚未十分明確。新版PTE 指南推薦，對(duì)于合并血小板減少的PTE 患者，建議積極篩查血小板減少的病因［2-3］。

血小板通過(guò)多種途徑參與了感染性病原體的防御過(guò)程，血小板自身消耗增加、生成減少以及免疫損傷等因素共同導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)減少［4］。本例患者此次入院血小板減少原因考慮可能與細(xì)菌感染相關(guān)，但同時(shí)不能除外血液系統(tǒng)原發(fā)疾病基礎(chǔ)上合并細(xì)菌感染，也不能除外PTE 患者早期的血小板減少?？垢腥?、抗凝治療后，血小板逐漸上升至正常，雖然患者既往曾有血小板減少，但具體數(shù)值不清，是否＜100×109/L 亦不清楚。本例患者在上級(jí)醫(yī)院完善了血小板相關(guān)檢查，血小板聚集率AA：57.2%（正常值大于50%）。

對(duì)于合并血小板減少的患者，如何選擇抗凝劑類型、劑量及使用持續(xù)時(shí)間？臨床上對(duì)于血小板減少癥合并靜脈血栓栓塞癥的患者，急性期治療過(guò)程中為降低HIT 發(fā)生率、降低出血風(fēng)險(xiǎn)及監(jiān)測(cè)方便性，一般使用低分子肝素，而避免UFH 抗凝。此病例抗凝治療應(yīng)用了UFH，是考慮到UFH半衰期較短，抗凝易于監(jiān)測(cè)，且魚(yú)精蛋白可以快速逆轉(zhuǎn)其作用。本例患者抗凝、抗感染過(guò)程中，血小板逐漸上升，并無(wú)下降。PTE 患者合并血小板減少是否一定不能應(yīng)用UFH 抗凝，可具體情況具體分析，需謹(jǐn)慎評(píng)估出血、血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)后，制定相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)抗栓方案，抗凝治療相對(duì)安全，溶栓治療可能存在高出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，個(gè)性化抗凝及對(duì)癥治療是此類患者治療的關(guān)鍵。

考慮到磺達(dá)肝癸鈉不會(huì)影響血小板，停用肝素后，給予其皮下注射抗凝治療?；沁_(dá)肝癸鈉為選擇性Ⅹa因子抑制劑，通過(guò)與抗凝血酶特異性結(jié)合，介導(dǎo)對(duì)Ⅹa因子的抑制作用。磺達(dá)肝癸鈉不和HIT抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，目前沒(méi)有證據(jù)表明磺達(dá)肝癸鈉可以誘發(fā)HIT。且研究已證實(shí)，磺達(dá)肝癸鈉與低分子肝素療效相似。Büller［5］等的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果，在154個(gè)中心納入2 205例深靜脈血栓患者，結(jié)果表明磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素的安全性和有效性相似。

關(guān)于PTE 的原因：風(fēng)濕三項(xiàng)、抗核抗體譜、ANCA 系列正常，抗心磷脂抗體正常，同型半胱氨酸正常，B型腦鈉肽、肌鈣蛋白I正常，抗凝血酶Ⅲ、PC、PS 正常（上級(jí)醫(yī)院化驗(yàn)），雙下肢靜脈彩超正常，肝功、腎功、血糖、血脂均正常，乙肝、艾滋病、梅毒檢測(cè)均正常，甲功正常。PTE病因可能與患者口服避孕藥物（達(dá)英-35）、感染等綜合因素有關(guān)。達(dá)英-35藥物說(shuō)明書(shū)明確提到不良反應(yīng)：所有使用該藥的女性靜脈和動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，最常見(jiàn)靜脈血栓栓塞癥，其次動(dòng)脈血栓栓塞癥。而感染等其他因素在患者口服達(dá)英-35造成血液高凝狀態(tài)的基礎(chǔ)上又加劇了PTE的發(fā)生。