認(rèn)知行為治療聯(lián)合SSRI對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病合并焦慮障礙患者心率變異性和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能影響的臨床研究

柯道正，張香俠，葛義俊，蔣 品，黃曉琴

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease, CHD)簡稱冠心病，是嚴(yán)重威脅人類健康的常見疾病，已逐步成為威脅我國人民健康和生命的“第一殺手”。研究[1-3]顯示焦慮障礙在CHD中高發(fā)，Shah et al[4]的研究也揭示了焦慮是CHD事件和心源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，且與CHD不良預(yù)后有關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查[5]發(fā)現(xiàn)，CHD人群中焦慮癥狀患病率為16.7%，急性冠脈綜合征患者焦慮的發(fā)生率為35.2%～57.1%。如何有效地預(yù)防和治療CHD患者的焦慮障礙已成為全社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。藥物治療和心理干預(yù)對心臟神經(jīng)癥患者的臨床癥狀有顯著的改善作用，但相關(guān)病理機(jī)制仍不清楚。該研究通過觀察CHD合并焦慮障礙患者的心率變異性、內(nèi)皮細(xì)胞功能及炎癥因子水平，以探討認(rèn)知行為治療(cognitive behavior therapy, CBT)聯(lián)合5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)對各項(xiàng)指標(biāo)改善情況，并探索CHD合并焦慮障礙的可能發(fā)病機(jī)制，為改善其臨床癥狀提供新思路。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2018年10月—2020年4月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科就診的CHD合并焦慮障礙患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：① 冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果示：左主干、前降支、回旋支及右冠狀動(dòng)脈或其主要分支的血管至少一支管腔狹窄≥50%，確定CHD診斷；②漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)評分>7分；③ 年齡35～65歲，性別不限；④ 受教育9年及以上；⑤ 非糖尿病及合并其他心臟疾病患者；⑥ 非吸煙及過量飲酒者；⑦ 有足夠的視聽水平，無理解障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 存在其他心臟疾病如先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、高血壓性心臟病、老年瓣膜病、心肌疾病、肺源性心臟病等；② 心功能≥Ⅲ級，心律失常；③ 存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦血管疾病、帕金森病、多發(fā)性硬化、多系統(tǒng)萎縮、癡呆等；④ 患有影響研究的其他內(nèi)科疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)癥、貧血、糖尿病、慢性肝腎功能不全等；⑤ 焦慮合并有腦部器質(zhì)性疾病、癲癇、精神病等或正在服用抗焦慮藥物者；⑥ 近2周有急性感染者；⑦ 近期家庭及工作等有急性應(yīng)激變化者；⑧ 檢查不合作、無法完成實(shí)驗(yàn)者。

最終納入90例CHD合并焦慮障礙患者，根據(jù)治療方法不同隨機(jī)均分為觀察組(CBT聯(lián)合SSRI治療)和對照組(SSRI治療)。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料 收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、合并基礎(chǔ)疾病、血糖、三酰甘油等評估一般情況。用17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale 17-item version, HAMD-17)、HAMA評價(jià)焦慮抑郁程度。

1.2.2CBT治療 CBT治療方法參考文獻(xiàn)[6]，具體如下：① 健康教育：使用鼓勵(lì)、勸導(dǎo)、傾聽的方式與患者交流，向患者宣講CHD、焦慮癥的發(fā)病機(jī)制，幫助患者了解疾病的發(fā)生發(fā)展，降低患者由于病情而導(dǎo)致的恐懼緊張心理，向患者講解疾病的影響因素及治療方法，幫助患者養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，樹立治愈疾病的信心；② 運(yùn)動(dòng)療法：根據(jù)運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果為患者制定合理的運(yùn)動(dòng)方案，患者每日進(jìn)行力所能及的有氧運(yùn)動(dòng)，如慢跑、快走等，從而提高患者的體力及耐力；③ 建立良好醫(yī)患關(guān)系基礎(chǔ)：戒煙、戒酒、控制體質(zhì)量、調(diào)脂降糖，重視并強(qiáng)化表彰積極面，淡化并忽視、疏導(dǎo)消極面；④ 冥想與漸進(jìn)式放松訓(xùn)練：安靜環(huán)境中練習(xí)打坐冥想，同時(shí)囑患者平臥位，平靜呼吸，先學(xué)會(huì)放松，然后根據(jù)漸進(jìn)式放松訓(xùn)練的音樂進(jìn)行放松訓(xùn)練；⑤ 糾正錯(cuò)誤行為：糾正不良行為和生活方式，強(qiáng)調(diào)改變錯(cuò)誤認(rèn)知，激發(fā)積極情感行為，特別是生活方式改變，促進(jìn)良好心態(tài)樹立，消除消極認(rèn)知與情緒體驗(yàn)，建立良好就醫(yī)行為，通過行為矯正，生物反饋來提高其生活質(zhì)量。CBT共治療12次，每次45～60 min。第1～2次建立治療關(guān)系，收集信息和制定計(jì)劃階段，第3～6次進(jìn)行認(rèn)知矯正、放松訓(xùn)練，第7～10次認(rèn)知重建，循序漸進(jìn)暴露訓(xùn)練，第11～12次鞏固療效防止復(fù)發(fā)階段。CBT治療周期為6個(gè)月，第1～2個(gè)月，每周1次，第3～4個(gè)月每2周1次，第5～6個(gè)月，每6周1次。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室檢查 采取早晨空腹肘靜脈血10 ml，離心5 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，取上清液存入-20 ℃冰箱保持。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)測定受試者的一氧化氮(nitric oxide, NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)水平，評估血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和血管性血友病因子(von willebrand factor, vWF)評估炎癥反應(yīng)情況。具體試驗(yàn)步驟嚴(yán)格參照試劑盒操作流程進(jìn)行。

1.2.4心率變異性相關(guān)指標(biāo)檢查 采用美國博利屋公司提供的8800型三通道動(dòng)態(tài)心電圖檢查系統(tǒng)評估，告知患者檢測前夜睡眠充足，檢測前24 h避免激烈的運(yùn)動(dòng)、體位變化及情緒波動(dòng)，檢測前禁酒12 h、禁煙8 h、不喝咖啡及刺激飲品。檢測指標(biāo)包括全部竇性心搏RR間期(standard diviation of NN intervals, SDNN)、正常RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of the mean of all 5 minutes segments of normal RR intervals, SDANN)、相鄰RR間期差值的均方根(root mean square successive difference between adjacent normal RR intervals, RMSSD)、相鄰RR間期差值>50 ms的個(gè)數(shù)占總竇性心搏個(gè)數(shù)的百分比(percent of difference between adjacent normal RR intervals that was longer than or equal to 50 ms, PNN50)。

1.2.5常規(guī)用藥 CHD二級預(yù)防抗血小板聚集、調(diào)脂、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。觀察組給予CBT聯(lián)合SSRI治療，對照組給予單純SSRI治療。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料比較觀察組和對照組的性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、BMI、血糖、三酰甘油、HAMD-17評分、HAMA評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料、量表評分比較

2.2 兩組患者治療前后量表評分比較兩組患者治療后HAMD-17、HAMA評分均較治療前降低，觀察組治療后的HAMD-17、HAMA評分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后量表評分比較(分，

2.3 兩組患者治療前后血液指標(biāo)比較兩組患者治療后ET-1、IL-6、TNF-α和vWF均較治療前降低，而NO升高(P<0.05)。治療前，兩組血液指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組ET-1、vWF低于對照組，而NO高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CHD合并焦慮障礙患者治療前后血液指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后心率變異性指標(biāo)比較觀察組治療后的SNDD、RMSSD、SDANN和PNN50較治療前升高(P<0.05)，而對照組患者的各項(xiàng)指標(biāo)也均有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前，兩組心率變異性指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組的SNDD和RMSSD高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后心率變異性指標(biāo)比較

3 討論

隨著生活方式轉(zhuǎn)變和人口老齡化，CHD的發(fā)病率持續(xù)上升，其中焦慮障礙與CHD的共病問題更加突出。焦慮障礙不僅是CHD的危險(xiǎn)因素，與CHD的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，也是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因子。Mohan et al[7]發(fā)現(xiàn)焦慮障礙可能影響患者治療的依從性，加重CHD病情，形成惡性循環(huán)，降低患者的健康水平和生活質(zhì)量。現(xiàn)有研究[8-9]顯示焦慮障礙可能通過內(nèi)分泌機(jī)制、炎癥反應(yīng)、增加血小板活性，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。此外，研究[10]顯示心率變異性下降也可能是焦慮障礙與動(dòng)脈硬化形成的聯(lián)系途徑之一。長期焦慮障礙可能通過上述機(jī)制加速血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，導(dǎo)致心肌供血不足及血管收縮和舒張功能障礙，加重CHD的病程。

目前對CHD的治療已達(dá)成共識(shí)，當(dāng)CHD合并焦慮障礙時(shí)，焦慮障礙與CHD相互影響，增加治療難度。目前針對CHD的焦慮障礙治療仍是以藥物為主。大多數(shù)CHD患者由于害怕疾病本身而導(dǎo)致焦慮障礙，僅僅依靠藥物治療不能達(dá)到理想療效。本研究采用CBT聯(lián)合SSRI治療CHD合并焦慮障礙患者，結(jié)果顯示治療后觀察組HAMD、HAMA評分低于對照組，提示CBT可以改善CHD患者的焦慮情況。CBT可以通過強(qiáng)調(diào)讓患者意識(shí)到緊張、壓力和擔(dān)憂在疾病中的作用，以及生活中控制壓力和焦慮的方法，以達(dá)到控制這種預(yù)期的焦慮障礙[11-12]。

莊洪波 等[13]研究認(rèn)為長期焦慮障礙可能加速CHD患者的血管內(nèi)皮損傷和促進(jìn)炎癥水平升高，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化過程和血栓形成，導(dǎo)致心肌供血不足及血管收縮和舒張功能障礙，加重CHD的程度。本研究對CHD合并焦慮障礙患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能和炎癥因子水平分析比較，發(fā)現(xiàn)兩組治療后ET-1、IL-6、TNF-α和vWF均較治療前降低，而NO升高。ET-1、NO、vWF是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，其值升高或降低提示血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，可導(dǎo)致血栓形成及脂質(zhì)沉著，脂質(zhì)氧化，最終產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣斑塊[14]；IL-6、TNF-α是評估炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，其值升高提示存在炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，易于粥樣斑塊形成[15-16]。其中觀察組治療后ET-1、vWF低于對照組，而NO高于對照組，表明CBT聯(lián)合SSRI治療改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能更顯著。

張焱 等[17]研究顯示與單純CHD患者比較，合并焦慮障礙的CHD患者RMSSD、PNN50下降更明顯，謝芳 等[18]也發(fā)現(xiàn)伴有焦慮癥狀的心血管疾病患者與對照組比較，心率變異性指標(biāo)顯著下降。心率變異性指標(biāo)是評估自主神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)，其值降低提示自主神經(jīng)功能受損。本研究結(jié)果顯示，與SSRI治療組比較，CBT聯(lián)合SSRI治療組SNDD、RMSSD升高更明顯(P<0.05)。這種聯(lián)合治療模式在臨床上具有推廣意義。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，CHD合并焦慮障礙患者存在炎癥反應(yīng)和自主神經(jīng)功能降低。CBT聯(lián)合SSRI治療能改善CHD患者的焦慮癥狀，并改善自主神經(jīng)功能和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。