加減緩衰方對(duì)腹膜透析患者蛋白結(jié)合毒素IS及PCS水平影響研究*

方呂貴，王秀娟，任鳳蘭，陳迎旭，饒向榮

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)腎病科，北京 102600；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腎病科，北京 100053)

多項(xiàng)研究提示，慢性腎臟病(CKD)中產(chǎn)生的蛋白結(jié)合毒素直接或間接地對(duì)心、腦、腎等重要臟器造成嚴(yán)重?fù)p害[1-2]。在中國(guó)和白種人中心血管疾病占腹膜透析(PD)患者死亡的40%～50%[3]。目前，對(duì)PD患者蛋白結(jié)合毒素的研究較少，而關(guān)于中醫(yī)藥對(duì)PD患者蛋白結(jié)合毒素的清除研究更是罕見。本研究將具有益氣活血、化濕降濁之效的加減緩衰方運(yùn)用于PD患者，觀察CKD這個(gè)階段的患者在中藥治療下蛋白結(jié)合毒素硫酸吲哚酚(IS)、硫酸對(duì)甲酚(PCS)的變化，以期為減少PD患者心、腦血管事件發(fā)生提供新的治療思路。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象 選取中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)腎病科腹膜透析中心透析齡6個(gè)月以上的患者，按照患者意愿分為中藥組和對(duì)照組。所有入組患者均簽署知情同意書。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理審查批號(hào)：2019-099-KY-01)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)知情同意；(2)年齡18～75歲；(3)性別不限，民族不限；(4)符合中醫(yī)氣虛血瘀濕濁證；(5)符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)律PD 6個(gè)月以上。(6)近1月未服用碳吸附劑，以及含大黃類中藥、中成藥。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)對(duì)試驗(yàn)藥物過敏或不耐受的患者；(2)心功能Ⅳ級(jí)、肝病、腫瘤、重癥感染者；(3)酒精或藥物濫用史患者；(4)治療依從性差，不能嚴(yán)格控制飲食、按時(shí)服藥及定期隨診的患者。

1.1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.4.1中醫(yī)證候參考標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定(試行方案)》(2006)。根據(jù)癥狀的無、輕、中、重程度分別賦予0、1、2、3分。

1.1.4.2慢性腎衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2012年KDIGO指南。

1.2研究方法

1.2.1治療方法 兩組患者均予基礎(chǔ)藥物和持續(xù)不臥床腹膜透析(CAPD)治療。中藥組在PD同時(shí)予加減緩衰方(生黃芪、黨參、黃連、半夏、當(dāng)歸、川芎，桃仁、茯苓、生大黃)治療，中藥顆粒劑由北京康仁堂藥業(yè)有限公司制作。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)用高效液相色譜-熒光法對(duì)兩組受試者治療前、后血清蛋白結(jié)合毒素PCS、IS水平進(jìn)行分析。(2)采用快速腹膜平衡試驗(yàn)。檢測(cè)前1 d，晚上PD液留腹8～12 h，晨起取立位20 min完全排空PD液并測(cè)定其引流量后患者取仰臥位，將PD液G-2.5%×2 L灌入腹腔。將灌入完畢的時(shí)間定為0 h，留取4 h的PD液和血清標(biāo)本,根據(jù)4 h引流量、PD液肌酐與糖濃度等計(jì)算D/Pcr值，確定腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型。(3)透析充分性評(píng)估。計(jì)算PD液和尿液總的尿素清除指數(shù)(tKT/V)和肌酐清除率(tCcr)。(4)所有患者觀察時(shí)間為4周，4周后復(fù)診，采集治療前后中醫(yī)四診資料、臨床資料、生化指標(biāo)、血常規(guī)、腦利尿鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白、甲狀旁腺激素(PTH)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 本研究共納入32例患者，其中中藥組17例，男7例；對(duì)照組15例，男8例。研究期間無患者退出。除收縮壓、血尿素氮(BUN)水平外，兩組患者其余一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2兩組患者治療前后IS、PCS水平比較 中藥組治療后IS、PCS水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療前后IS、PCS水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中藥組治療后PCS水平較對(duì)照組下降明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.208，P=0.027)。見表2。

表2 兩組治療前后IS、PCS水平比較

2.3兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 中藥組治療后Scr、BUN水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=26.443、20.936，P=0.037、0.016)；而治療前后UA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=45.013，P=0.928)；對(duì)照組治療前后Scr、BUN、UA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=19.874、13.769、22.474，P=0.103、0.233、0.618)。兩組治療后Scr、BUN水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.011、0.527，P=0.031、0.042)，UA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.566，P=0.576)。見表3。

表3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 中藥組治療后中醫(yī)證候積分較治療前降低，且較對(duì)照組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療前中醫(yī)證候積分，對(duì)照組治療前后中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

3 討 論

本研究雖然按照患者意愿入組，非隨機(jī)對(duì)照研究，觀察時(shí)間較短，病例數(shù)偏少，但作為中藥對(duì)PD患者蛋白結(jié)合毒素的清除作用的探索性研究，為將來進(jìn)一步研究提供了一定的依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，中藥能顯著降低患者IS、PCS水平，如果這種治療作用能降低患者心血管事件發(fā)生率及住院率，對(duì)患者和社會(huì)都具有非常重要的意義。

3.1加減緩衰方在CKD PD中運(yùn)用的優(yōu)勢(shì)和安全性 在CKD進(jìn)入到腎臟替代治療以后，患者往往對(duì)中醫(yī)藥的重視并非如透析前，而因?yàn)榭紤]到容量、電解質(zhì)紊亂等問題導(dǎo)致醫(yī)生對(duì)中醫(yī)藥改善透析患者癥狀方面的重視也有所減少。PD只是替代腎臟部分排泄功能，而由于患者腹膜功能個(gè)體差異致使透析充分性不一，針對(duì)腹膜功能不佳、透析不充分，可聯(lián)合中醫(yī)藥治療改善尿毒癥癥狀。中醫(yī)藥具有整體調(diào)攝、扶正祛邪等優(yōu)勢(shì)，在PD患者中有廣泛應(yīng)用，對(duì)于PD患者的食欲減退、水腫、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥、合并癥具有很好的治療效果[4]。且患者進(jìn)入PD后很長(zhǎng)一段時(shí)期保留有殘腎功能，PD液不含鉀，從容量和血鉀水平來看，中醫(yī)藥介入PD較血液透析相對(duì)安全，也有一定的治療空間[5]。CHEN等[6]運(yùn)用具有益氣活血、通腑降濁之效的腎衰寧膠囊治療CKDPD患者，發(fā)現(xiàn)腎衰寧膠囊能顯著降低PD患者蛋白結(jié)合毒素IS、PCS的水平，由于其療程為12周，期間未觀察到毒素水平降低對(duì)結(jié)局的影響。

本研究所用的加減緩衰方為益氣緩衰方加減而成，益氣緩衰方具有益氣活血、化濕降濁之效，為廣安門醫(yī)院腎內(nèi)科治療CKD常用方，基于CKD氣虛為本，瘀血、濕濁、濕熱為標(biāo)的基本病機(jī)所擬。關(guān)于該方治療CKD的前期研究集中在Scr、BUN等小分子尿毒癥毒素上，隨著近幾年對(duì)蛋白結(jié)合毒素認(rèn)識(shí)的深入，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其治療手段有限，中醫(yī)藥對(duì)蛋白結(jié)合毒素的清除作用值得更進(jìn)一步的證實(shí)。高水平的BUN可引起腸道黏膜的完整性破壞，還能導(dǎo)致腸道菌群的改變，促進(jìn)蛋白分解，使得蛋白結(jié)合毒素IS、PCS的產(chǎn)生和吸收增加，因此參照該方對(duì)BUN等毒素的清除作用，作者認(rèn)為益氣活血、化濕降濁法對(duì)蛋白結(jié)合毒素的清除可能有效，故對(duì)該方進(jìn)行加減開展本研究進(jìn)行證實(shí)。作者前期對(duì)153 例CKD 患者蛋白結(jié)合毒素IS和PCS進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)隨著IS、PCS血清水平升高，血瘀、濕濁證積分也增高，血瘀濕濁證分布情況：血瘀證 52 例(34.0%)，濕濁證 15 例(9.8%)，瘀濁互阻證 65 例(42.5%)。因此在前期證候研究和益腎緩衰方前期研究基礎(chǔ)上，擬定加減緩衰方，方中生黃芪，黨參健脾益氣，扶助人體正氣；黃連、半夏辛開苦降，協(xié)助調(diào)理氣機(jī)，以絕濕濁之源；當(dāng)歸養(yǎng)血活血，川芎、桃仁活血化瘀；茯苓健脾利濕，給濕邪以出路；生大黃通腑泄?jié)?，推陳出新安五臟。全方扶正與祛邪兼顧，濕濁瘀毒同治，以求邪去正安。本研究中藥組藥量均為常規(guī)劑量，未進(jìn)行減量，除1例患者有大便次數(shù)增多以外，其余患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。本研究中藥組患者經(jīng)過中藥治療，其IS、PCS水平明顯較治療前下降，且較對(duì)照組下降明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；癥狀改善顯著，且證候積分差異兩組間、中藥組治療前后均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這種癥狀的改善對(duì)患者生存質(zhì)量提高具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

3.2CKD PD患者心、腦血管事件發(fā)生情況 PD替代的是腎臟部分排泄功能，對(duì)于終末期腎臟病來說，患者仍然會(huì)面臨尿毒癥毒素的損傷，心、腦等其他臟器并發(fā)癥依然是影響PD患者生存質(zhì)量的重要方面。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與非尿毒癥患者比較,PD患者心、腦血管疾病并發(fā)癥發(fā)生率高出20倍[7]。并且其中大于或等于70%的PD患者合并左心室肥大，≥30%的患者有心力衰竭，≥25%的患者有其他的心腦血管疾病[8]。在中國(guó)和白種人中，心血管疾病常見的包括心肌梗死、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌肥厚、心力衰竭等心血管并發(fā)癥，心血管疾病既是PD患者的主要并發(fā)癥，也是占首位的死亡原因[3,9-10]。對(duì)于引起PD患者高心血管事件的危險(xiǎn)因素是多方面的，與CKD相關(guān)的尿毒癥毒素、鈣磷代謝紊亂、貧血，與透析相關(guān)的血糖控制、脂代謝、營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。有研究提示，骨礦物質(zhì)代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高磷血癥等均與左心室肥厚發(fā)生相關(guān)[11]。還有傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(肥胖、吸煙、年齡、高血壓、糖尿病等)的影響。

3.3IS、PCS對(duì)CKD PD患者的影響 有研究認(rèn)為PD過程中，患者的殘腎功能對(duì)IS有一定的清除作用，而PD對(duì)蛋白結(jié)合毒素的清除效果可能并不理想[12-13]。此外，有研究提示高濃度IS可加速PD患者殘腎功能的丟失，而殘腎功能丟失進(jìn)一步升高血循環(huán)IS水平，兩者呈相互促進(jìn)的惡性循環(huán)，導(dǎo)致患者預(yù)后不良[14]。王強(qiáng)[15]研究發(fā)現(xiàn)，IS可誘導(dǎo)腹膜間皮細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致腹膜纖維化發(fā)生，影響腹膜功能。因此，降低蛋白結(jié)合毒素水平有可能延緩殘腎功能的丟失，對(duì)于PD患者意義重大，可能改善不良心腦血管事件的發(fā)生程度。本研究因?yàn)闀r(shí)間短，雖然IS、PCS血清水平在治療后下降，但沒有觀察到結(jié)局指標(biāo)，而心臟、血管的病變短期內(nèi)也不會(huì)有明顯變化，可待臨床延續(xù)進(jìn)行觀察。此外，如果同步進(jìn)行PD液和尿液的IS、PCS水平檢測(cè)，觀察毒素的排泄情況，會(huì)使得試驗(yàn)結(jié)果更趨完善。

綜上所述，加減緩衰方能降低PD患者血清IS、PCS水平，能改善患者臨床癥狀；由于觀察時(shí)間短，難以就蛋白結(jié)合毒素動(dòng)態(tài)變化對(duì)頸動(dòng)脈中膜厚度、左心室厚度等心血管系統(tǒng)指標(biāo)的影響情況進(jìn)行觀察比較；由于樣本量小，未對(duì)患者不同殘腎功能水平進(jìn)行分析，有待將來進(jìn)一步研究。