兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征臨床特點(diǎn)及診治研究進(jìn)展

向亞飛 綜述，唐雪梅 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，重慶 400014)

2019年底新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全球多個(gè)國(guó)家暴發(fā)及蔓延，成為世界性大流行性疾病。最初報(bào)道稱，兒童感染的可能性及嚴(yán)重程度均低于成人[1]，大多數(shù)無(wú)癥狀或表現(xiàn)為輕微的發(fā)熱、咳嗽，僅2%～6%需要重癥監(jiān)護(hù)治療[2]。2020年4月英國(guó)兒科醫(yī)生RIPHAGEN等首次報(bào)道了川崎樣疾病，這類患兒除了具有川崎病(KD)的典型特征外，還合并了全身炎癥和休克，表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、多器官衰竭和炎癥標(biāo)志物明顯升高[3]，多數(shù)病例發(fā)生在既往或近期感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)或有明確接觸史的兒童中。類似的病例隨后在歐洲和美國(guó)等都有報(bào)道，且在時(shí)間和地域上均與COVID-19暴發(fā)有關(guān)[4]。隨著報(bào)告病例數(shù)量的增加，英國(guó)皇家兒童健康學(xué)院(RCPCH)、美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)，世界衛(wèi)生組織(WHO)將這類新型疾病命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)[5]。1年來(lái)關(guān)于MIS-C的文獻(xiàn)不斷增加，但在亞洲報(bào)道尚較少。為提高國(guó)內(nèi)兒科醫(yī)生對(duì)MIS-C的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)本病與KD的辨別，現(xiàn)對(duì)此綜述如下。

1 MIS-C疾病定義及KD概況

1.1MIS-C定義 本病的命名在世界各大衛(wèi)生組織中呈現(xiàn)不同的定義。英國(guó)RCPCH對(duì)臨床定義較為籠統(tǒng)，但在病毒感染的證據(jù)上較為明確和清晰；美國(guó)CDC在炎癥指標(biāo)及感染證據(jù)方面羅列較多項(xiàng)目；WHO在臨床癥狀、體征及系統(tǒng)受累證據(jù)上具有更多項(xiàng)明確的界定。前兩者定義中均提及本病可能包含了全部或部分符合KD診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，見(jiàn)表1。

表1 兒童MIS-C的定義比較

1.2KD概況 KD又稱黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征(MCLS)，是一種急性發(fā)熱性全身性血管炎，好發(fā)于5歲以下嬰幼兒，以日本為主的東亞地區(qū)兒童發(fā)病率較高[6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每10萬(wàn)名5歲及以下兒童中就有300多人患病[7]。冠狀動(dòng)脈瘤是KD最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是兒童最常見(jiàn)的冠狀動(dòng)脈病變(CAL)，未經(jīng)治療，約25%的KD患兒出現(xiàn)CAL[8]，在發(fā)熱10 d內(nèi)靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)聯(lián)合阿司匹林口服可將CAL發(fā)生率從25%降低至5%[9-10]。KD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與感染、環(huán)境、遺傳和免疫等因素相關(guān)，其臨床表現(xiàn)與感染性疾病相似，并且認(rèn)為感染是誘發(fā)KD的主要原因之一。2005年有文獻(xiàn)首次提出冠狀病毒和KD發(fā)病之間可能存在聯(lián)系[11]，但因果關(guān)系至今尚未得到證實(shí)。

2 MIS-C流行病學(xué)

MIS-C的發(fā)病率很低，根據(jù)法國(guó)的監(jiān)測(cè)報(bào)道，每1萬(wàn)名兒童中發(fā)病不足2例[12]。多數(shù)患者需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室接受治療，但總體死亡率小于2%[13-15]。MIS-C的發(fā)病年齡譜較廣，絕大多數(shù)見(jiàn)于大于5歲的兒童和青少年。來(lái)自伊朗的報(bào)道中，MIS-C患兒的男女比例接近1:1，中位年齡為7歲(年齡10個(gè)月至17歲)[13]，與英國(guó)(中位年齡9歲，年齡5.7～14.0歲)、法國(guó)(中位年齡7.9歲，年齡3.7～16.6歲)等報(bào)道接近[12,14,16]。本病發(fā)病存在一定種族差異，非洲裔患兒更為多見(jiàn)，其次為白種人。

與KD流行病學(xué)不同，大約80%的KD發(fā)生在5歲以下兒童，以6個(gè)月至2歲為主，男性約為女性的1.6倍，東亞血統(tǒng)的兒童發(fā)病率更高[6,17]。兒童急性SARS-CoV-2感染與小年齡、共病史及呼吸功能障礙有關(guān)[18]。與此相反，MIS-C患者通常年齡較大，不常合并其他基礎(chǔ)疾病。

另外肥胖可能是MIS-C潛在的危險(xiǎn)因素[15,19-20]。其他較多見(jiàn)的合并癥還包括呼吸系統(tǒng)疾病、心臟病，而急性淋巴細(xì)胞白血病、癲癇，神經(jīng)功能障礙和脫發(fā)等則相對(duì)少見(jiàn)。這些合并癥常導(dǎo)致MIS-C患者更高的死亡率[13,14,19]。

3 MIS-C臨床表現(xiàn)

MIS-C患者的臨床癥狀多樣且缺乏特異性。一般癥狀包括持續(xù)發(fā)熱、皮膚黏膜受累(表現(xiàn)為手足腫脹、結(jié)膜炎、唇紅皸裂、皮疹)、淋巴結(jié)炎及心功能不全等，與KD臨床特征有部分重疊。多系統(tǒng)損傷常表現(xiàn)為心血管功能不全、急性腎衰、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、胸腔積液及心包積液等，提示MIS-C存在全身彌漫性炎癥過(guò)程。

值得注意的是，MIS-C患者常合并突出的胃腸道癥狀，伴或不伴低血壓和心功能不全[21]。RADIA等[4]報(bào)道783例MIS-C患者中71%出現(xiàn)胃腸道癥狀，包括腹痛(34%)、腹瀉(27%)，嘔吐(25%)等。另有報(bào)道顯示，腹瀉可能是MIS-C患兒除發(fā)熱外唯一的癥狀[22]。與成人常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)癥狀相比，兒童吞咽和呼吸道癥狀很少出現(xiàn)[2]，并且僅在小于10%～15%的病例中報(bào)道合并胃腸道癥狀[20]。

有20%～45%的MIS-C患者可以達(dá)到美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)對(duì)KD/AKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14,16,20,23-25]，但仍與典型KD表現(xiàn)出明顯差異，且二者在疾病嚴(yán)重程度及表現(xiàn)形式上并不一致。首先，心血管功能障礙是MIS-C最常見(jiàn)的生理異常，主要表現(xiàn)及發(fā)生率為心動(dòng)過(guò)速(82%)，低血壓(61%)，其中77%需要心血管支持[4]，56%～80%需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行平均5～7 d的治療[14-15,19-20,24]。其次，MIS-C患兒心肌炎和休克的發(fā)生率較KD更高，既往報(bào)道KD發(fā)生休克在3%以下[20]。此外，在MIS-C患者中發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的比例在4%～20%[14-16,19,26]，而在未經(jīng)治療的KD患者中冠狀動(dòng)脈損害比例可達(dá)20%～25%，二者比較，伴冠狀動(dòng)脈瘤的MIS-C患者往往年齡更大，炎癥更嚴(yán)重，心臟損傷標(biāo)志物水平更高[26]。

4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及病原學(xué)

盡管關(guān)于MIS-C的非特異性炎癥標(biāo)志物已有較多報(bào)道，但迄今為止仍缺乏較敏感或特異的指標(biāo)。外周血常規(guī)檢測(cè)顯示，58%的MIS-C患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，22%有其他血液學(xué)異常，包括貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞增多等[20]。所有MIS-C患兒均處于明顯高炎癥狀態(tài)，以CRP、ESR、纖維蛋白原、PCT、鐵蛋白升高最為常見(jiàn)，且發(fā)生休克的患者CRP和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于未發(fā)生休克者。WHITTAKER等[16]的研究表明，MIS-C患者的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)和CRP水平通常比KD或川崎病休克綜合征(KDSS)患者的更高，淋巴細(xì)胞減少和貧血更嚴(yán)重。心肌標(biāo)志物中出現(xiàn)高水平的NT-proBNP可能更有助于區(qū)分伴有左心室功能不全的MIS-C患者[27]。此外，MINOCHA等[25]還證明了伴有左心室功能不全的MIS-C患兒CRP水平升高更為顯著，表明定期檢查CRP和NT-proBNP可能有助于識(shí)別MIS-C導(dǎo)致的心臟后遺癥。

在病原學(xué)檢測(cè)中常采用血清學(xué)和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)來(lái)評(píng)估感染與流行病學(xué)的關(guān)系。絕大多數(shù)MIS-C患者SARS-CoV-2核酸檢測(cè)為陰性，但抗體為陽(yáng)性，提示有既往感染史，支持MIS-C可能代表一種免疫介導(dǎo)的、延遲的宿主對(duì)病毒的炎性反應(yīng)。在MAMISHI等[13]的研究中，RT-PCR檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性率為22%，而抗體檢測(cè)陽(yáng)性率達(dá)78%。WHITTAKER等[16]的報(bào)道也與之相似，核酸陽(yáng)性率為26%(15/58)，IgG抗體陽(yáng)性率為87%(40/46)。

5 影像學(xué)檢查

MIS-C是一種全身炎癥反應(yīng)過(guò)程，伴有多系統(tǒng)的受累。超聲心動(dòng)圖檢查主要異常發(fā)現(xiàn)包括心室功能不全、心包積液、瓣膜反流、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張[26]。與典型KD相比，MIS-C患者的左心室收縮和舒張功能均較差，且舒張功能障礙持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[26]。MIS-C早期發(fā)生心肌損傷常見(jiàn)，冠狀動(dòng)脈可以表現(xiàn)正常。本病心電圖常表現(xiàn)為非特異性改變，包括T波異常、ST段改變、PR間期延長(zhǎng)、QTc延長(zhǎng)及房性或室性早搏[19]。MIS-C與兒童房室傳導(dǎo)阻滯的高發(fā)率有關(guān)，尤其在合并低血壓/休克和心室功能不全的患者中[19,25]。另一項(xiàng)系統(tǒng)回顧報(bào)道[4]，316例MIS-C患者行胸部影像學(xué)檢查，130例(41%)肺實(shí)質(zhì)顯影異常。44例MIS-C患者腹部CT和(或)B超顯示34例(77%)出現(xiàn)異常，包括肝脾腫大、腸系膜淋巴結(jié)腫大、腹腔/盆腔積液、闌尾/膽囊擴(kuò)張、腸炎、腸壁增厚等[14]。

6 治 療

目前，對(duì)MIS-C的治療共識(shí)仍較有限，大多數(shù)遵循非典型KD的治療方案[28]，并建議多學(xué)科共同參與到MIS-C患者的管理中。

6.1心血管支持 MIS-C患者伴發(fā)休克比例高，需要緊急復(fù)蘇及重癥監(jiān)護(hù)治療。有28%～62%的患兒需要血管活性藥物和液體復(fù)蘇，4%～43%需接受有創(chuàng)機(jī)械通氣[12,14-16,19,24,26]，普通醫(yī)療支持失敗時(shí)還應(yīng)考慮體外膜肺氧合(ECMO)[29]。

6.2免疫抑制治療 48.0%～80.5%的患兒接受了IVIG治療，應(yīng)用皮質(zhì)類固醇比例為50.0%～68.0%，同時(shí)接受IVIG及皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療比例接近一半(42.0%～48.0%)[12-16,19,24-25]，絕大多數(shù)患兒經(jīng)上述治療病情得到改善，僅約7%[20]因持續(xù)發(fā)熱需行第2次IVIG治療。目前沒(méi)有直接證據(jù)表明IVIG或其他輔助抗感染藥能改善MIS-C的預(yù)后，但認(rèn)為IVIG聯(lián)合皮質(zhì)類固醇可以縮短MIS-C患者心功能恢復(fù)及重癥監(jiān)護(hù)的時(shí)間[30]，還可能降低重癥肺炎死亡率[31]。與IVIG相比，皮質(zhì)類固醇有同等甚至更好的療效且更低廉的價(jià)格，是治療MIS-C更好的選擇[13]。

6.3抗血小板及抗凝治療 MIS-C患兒存在多種原因?qū)е卵ㄐ纬娠L(fēng)險(xiǎn)，包括內(nèi)皮損傷、高凝狀態(tài)、血液淤滯、心室功能障礙和冠狀動(dòng)脈瘤等，因此，需重視抗血小板和(或)抗凝治療[2,15]，尤其是針對(duì)有心肌受累或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張跡象的患兒，急性期血栓形成風(fēng)險(xiǎn)大，但抗凝治療的最佳時(shí)間窗仍不確定。

7 結(jié) 語(yǔ)

到目前為止，有關(guān)MIS-C的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少，現(xiàn)有數(shù)據(jù)仍局限于低質(zhì)量的研究證據(jù)。2019年底武漢市報(bào)道了國(guó)內(nèi)首例SARS-CoV-2感染患者，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，兒童患病率在2%左右[32]，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)MIS-C的明確病例報(bào)道。國(guó)外小樣本的觀察資料隨訪結(jié)果提示MIS-C總體預(yù)后良好，但仍有部分患者表現(xiàn)出殘余心臟病變，其長(zhǎng)期影響尚不清楚。亟須探索更加特異和敏感的生物標(biāo)志物以幫助早期和準(zhǔn)確診斷MIS-C。