2型糖尿病患者周圍神經(jīng)肌電圖改變與臨床指標(biāo)及病程相關(guān)性分析*

劉德珍,周 瑋

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇 淮安 223001;2.淮安瑞濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科,江蘇 淮安 223001)

2型糖尿病(T2DM)是以胰島素絕對(duì)或(和)相對(duì)缺乏引起的糖代謝異常為主要特征的綜合征，是一種嚴(yán)重危害人類身心健康的慢性終身性疾病。我國糖尿病的患病率正逐年快速上升，其并發(fā)癥給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病神經(jīng)病變是因不同病理生理機(jī)制所致、具有多樣化表現(xiàn)的一組臨床綜合征，是T2DM常見的慢性并發(fā)癥之一[1]。常見的糖尿病神經(jīng)病變的類型為遠(yuǎn)端對(duì)稱性、多發(fā)性神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變。遠(yuǎn)端對(duì)稱性神經(jīng)病變是最常見的類型，約占糖尿病神經(jīng)病變的75%，通常也被稱為糖尿病周圍神經(jīng)病變。國外一項(xiàng)25年的隊(duì)列研究顯示，通過臨床診斷的糖尿病周圍神經(jīng)病變患病率約為45%，然而當(dāng)采用更敏感的神經(jīng)傳導(dǎo)測定法診斷時(shí)，患病率則增加至60%～75%[2-3]。此外，神經(jīng)病變?cè)谔悄虿∏捌诩纯砂l(fā)生[4-5]。神經(jīng)病變引起的四肢疼痛、失去保護(hù)性感覺、足部潰瘍、截肢和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增高是造成糖尿病致殘的主要原因，對(duì)糖尿病患者的預(yù)后構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。因此，充分了解糖尿病神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素對(duì)于更好地確定疾病的發(fā)病機(jī)制和制定有效的預(yù)防策略至關(guān)重要。糖尿病神經(jīng)病變的病理生理機(jī)制尚不清楚，其病因很可能是多因素的。目前認(rèn)為正常代謝穩(wěn)態(tài)紊亂、自身免疫和微血管功能不全可能參與了神經(jīng)病變的發(fā)生。糖尿病周圍神經(jīng)損害首先以感覺神經(jīng)軸突、自主神經(jīng)軸突為靶點(diǎn)，其次是運(yùn)動(dòng)軸突受損[6]。神經(jīng)病變首先發(fā)生在外周軸突及其相關(guān)的Schwann細(xì)胞，也可能位于背根神經(jīng)節(jié)中并起到支持軸突作用的神經(jīng)元胞膜。研究發(fā)現(xiàn)，剪接體功能改變、存活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元蛋白表達(dá)的變化，以及GW小體的上調(diào)也參與了神經(jīng)受損[7]。高血糖改變了關(guān)鍵可塑性分子的功能，如生長相關(guān)蛋白43(GAP43，也稱為神經(jīng)調(diào)制素)、β微管蛋白、熱休克蛋白(HSPs)[8-9]和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)[10-11]在背根節(jié)中的表達(dá)模式，這些通路的功能障礙促進(jìn)了蛋白質(zhì)加工異常、氧化損傷和線粒體功能障礙，導(dǎo)致周圍神經(jīng)功能喪失[12]。為了解T2DM患者周圍神經(jīng)肌電圖(EMG)改變的影響因素，本文回顧性分析了南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院收治的T2DM患者的臨床資料，了解其EMG改變與糖尿病病程、糖化血紅蛋白(HbA1C)、血脂、尿游離皮質(zhì)醇等臨床指標(biāo)的關(guān)系，尤其是神經(jīng)受損的病變類型與上述指標(biāo)的關(guān)系，從而為預(yù)防和治療T2DM周圍神經(jīng)病變提供臨床依據(jù)和新的思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 資料均來自2020年12月至2021年6月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的127例T2DM患者，所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性肝腎衰竭、急慢性胰腺炎、特發(fā)性高血鈣、多發(fā)性骨髓瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、其他類型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、原發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥、垂體瘤、嚴(yán)重的心理精神疾病、甲亢或者甲減、各種感染、手術(shù)創(chuàng)傷或其他應(yīng)激情況患者，孕婦及哺乳期婦女等。其中男59例，女68例；年齡18～83歲,平均(56.95±12.34)歲。

1.2儀器與試劑 HbA1C由全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測定，型號(hào)：HLC-723G8，由TOSOH Corporation公司生產(chǎn)。生化儀器:羅氏cobas8000 702。皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，儀器采用羅氏cobase801。尿游離皮質(zhì)醇的檢測采用化學(xué)發(fā)光法，儀器采用深圳新產(chǎn)業(yè)公司生產(chǎn)的MAGLUMI 4000 Plus。采用肌電誘發(fā)電位儀繪制EMG，型號(hào)：Keypiont，由Natus公司生產(chǎn)。

1.3方法 所有患者資料為回顧性病例資料，收集以下臨床數(shù)據(jù)：年齡、性別、BMI、糖尿病病程、他汀類藥物使用情況、既往病史?；颊呷朐汉罂崭? h以上采集血標(biāo)本，記錄HbA1C、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯、脂蛋白(a)、鐵蛋白、血鈣、肌酐、尿素氮、皮質(zhì)醇(當(dāng)天8:00、16:00)、ACTH(當(dāng)天8:00、16：00)水平。尿游離皮質(zhì)醇為留取24 h小便后檢測。由于我國大部分糖尿病神經(jīng)病變患者的癥狀和體征主要表現(xiàn)在下肢，本研究測量了患者雙下肢的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)，以及皮膚交感反應(yīng)。在安靜且溫度適宜(18～25 ℃)的室內(nèi)檢查，檢查內(nèi)容包括雙下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)，雙下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)，以及四肢皮膚交感反應(yīng)(SSR)，均重復(fù)測定3次，取平均值。MCV和SCV潛伏期(Lat)延長、傳導(dǎo)速度(CV)減慢反映了髓鞘損害，波幅(AMP)降低則反映了軸索損害，F(xiàn)波用來評(píng)估神經(jīng)近端功能，SSR反映了自主神經(jīng)損害情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，參數(shù)檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)分析，非參數(shù)檢驗(yàn)采用 Spearman相關(guān)分析，r代表相關(guān)系數(shù)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1尿游離皮質(zhì)醇和EMG改變的相關(guān)性 尿游離皮質(zhì)醇和患者性別、左腓腸神經(jīng)感覺CV均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，且女性患者有更高的尿游離皮質(zhì)醇水平。尿游離皮質(zhì)醇與脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(踝-AH) AMP、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腘窩-踝) AMP、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(踝-EDB)AMP、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腓骨小頭下-踝)AMP、左腓腸神經(jīng)感覺Lat、F波右脛神經(jīng)(踝-AH)總Lat均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表1。

表1 尿游離皮質(zhì)醇和糖尿病患者肌電圖改變的相關(guān)性分析

2.2HDL和EMG改變的相關(guān)性 HDL與性別、左腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)距離(Dist)均呈正相關(guān)(P<0.05)，且男性患者較女性患者有更高的HDL水平。HDL與BMI、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腘窩-踝) Lat、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腘窩-踝) Dist、右脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(踝-AH)AMP、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腓骨小頭下-踝)Lat、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腓骨小頭下-踝)Dist、右腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(踝-EDB)Lat、F波左脛神經(jīng)最短Lat均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 HDL和糖尿病患者肌電圖改變的相關(guān)性分析

2.3HbA1C和EMG改變的相關(guān)性 HbA1C與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.279，P=0.001)，患者HbA1C和EMG中運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)損害有明顯的相關(guān)性，且這種相關(guān)性范圍廣泛，但主要集中在Lat和CV上。HbA1C與脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(踝-AH) Lat呈正相關(guān)(左側(cè)r=0.187，P=0.036；右側(cè)r=0.187，P=0.035)，與脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腘窩-踝) Lat呈正相關(guān)(左側(cè)r=0.337，P=0.001；右側(cè)r=0.280，P=0.001)；HbA1C與左脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腘窩-踝)CV呈負(fù)相關(guān)(r=-0.221，P=0.013)；HbA1C與腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(踝-EDB)Lat呈正相關(guān)(左側(cè)r=0.291，P=0.001；右側(cè)r=0.308，P=0.001)，與腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腓骨小頭下-踝)Lat呈正相關(guān)(左側(cè)r=0.368，P=0.001；右側(cè)r=0.346，P=0.001)；HbA1C與腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腓骨小頭下-踝)CV呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)r=-0.361，P=0.001；右側(cè)r=-0.296，P=0.001)；HbA1C與左腓淺神經(jīng)感覺Lat呈正相關(guān)(r=0.283，P=0.001)，與左腓淺神經(jīng)感覺CV呈負(fù)相關(guān)(r=-0.286，P=0.001)；HbA1C與右腓淺神經(jīng)感覺Lat呈正相關(guān)(r=0.201，P=0.023)，與右腓淺神經(jīng)感覺AMP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.180,P=0.043)，與右腓淺神經(jīng)感覺CV呈負(fù)相關(guān)(r=-0.205，P=0.021)。HbA1C與F波的關(guān)系表現(xiàn)在與脛神經(jīng)最短Lat呈正相關(guān)(左側(cè)r=0.213，P=0.016；右側(cè)r=0.276，P=0.002)。

2.4糖尿病病程和EMG改變的相關(guān)性 糖尿病病程與運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)損害有明顯的相關(guān)性，且這種相關(guān)性與周圍神經(jīng)損害的類型廣泛相關(guān)。病程和年齡呈正相關(guān)(r=0.365，P=0.001)。病程與脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(踝-AH) AMP呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)r=-0.260，P=0.003；右側(cè)r=-0.269，P=0.002)，與脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腘窩-踝) AMP呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)r=-0.251，P=0.004；右側(cè)r=-0.258，P=0.003)，與脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腘窩-踝)Dist呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)r=-0.275，P=0.002；右側(cè)r=-0.275，P=0.002)；病程與右脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(踝-AH)Lat呈正相關(guān)(r=0.206，P=0.02)；病程與腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(踝-EDB)AMP呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)r=-0.271，P=0.02；右側(cè)r=-0.345，P=0.001)；病程與腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腓骨小頭下-踝)AMP呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)r=-0.320，P=0.001；右側(cè)r=-0.324，P=0.001)；病程與左腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腓骨小頭下-踝)CV呈負(fù)相關(guān)(r=-0.246，P=0.005)；病程與腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)(腓骨小頭下-踝)Dist呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)r=-0.312，P=0.001；右側(cè)r=-0.309，P=0.001)；病程與腓淺神經(jīng)感覺AMP呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)r=-0.226，P=0.011，右側(cè)r=-0.344，P=0.001)，與腓腸神經(jīng)感覺AMP呈負(fù)相關(guān)(左側(cè)r=-0.392，P=0.001，右側(cè)r=-0.364，P=0.001)。糖尿病病程與SSR的關(guān)系表現(xiàn)在與AMP呈負(fù)相關(guān)(左手r=-0.176，P=0.047；左足r=-0.192，P=0.031；右足r=-0.192，P=0.03)。

3 討 論

糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展與糖尿病病程、血糖控制情況、肥胖、胰島素抵抗和慢性低度炎癥等因素相關(guān)，病程10年以上者易出現(xiàn)明顯的神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)[1,6,13-15]。糖尿病神經(jīng)病變的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為其發(fā)病包含多因素，主要與高血糖、脂代謝紊亂及胰島素信號(hào)通路異常所導(dǎo)致的一系列病理生理變化相關(guān)，其中包括多元醇途徑、糖酵解途徑、己糖胺途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)途徑、Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等[6,12]。此外，胰島素信號(hào)通路異常可引起神經(jīng)營養(yǎng)信號(hào)缺失，抑制神經(jīng)軸突生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[1,16]。糖尿病微循環(huán)障礙可導(dǎo)致缺氧，從而引起神經(jīng)元等細(xì)胞的損傷[17]。外周和中樞神經(jīng)元的改變是糖尿病神經(jīng)性疼痛重要的發(fā)病機(jī)制，一些與疼痛感受及情緒認(rèn)知相關(guān)的上、下行傳導(dǎo)束功能異常也參與糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生，包括上行傳導(dǎo)束如脊髓丘腦通路、脊髓網(wǎng)狀束等，以及抑制痛覺信號(hào)傳入脊髓層面的下行傳導(dǎo)束等[6,18]。目前為止沒有針對(duì)潛在神經(jīng)損害的有效治療方法，最有效的方法是預(yù)防，例如積極控制血糖[19]。

皮質(zhì)醇是腎上腺皮質(zhì)分泌的主要糖皮質(zhì)激素，血液中有3/4的皮質(zhì)醇與類固醇結(jié)合蛋白結(jié)合，僅有1/4以游離狀態(tài)存在并發(fā)揮生物活性。由于血液中皮質(zhì)醇分泌變化較大，測定結(jié)果較難為臨床做出診斷，故測定尿游離皮質(zhì)醇更能反映腎上腺皮質(zhì)的分泌功能。皮質(zhì)醇屬于胰島素拮抗激素，近年來，研究顯示皮質(zhì)醇水平可能與T2DM并發(fā)癥存在相關(guān)性[20]。已有研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇水平與糖尿病慢性并發(fā)癥有關(guān)，其中包括糖尿病周圍神經(jīng)病變[20]。多數(shù)研究認(rèn)為，高血糖引起的高應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高，但是目前國內(nèi)外尚缺乏關(guān)于尿皮質(zhì)醇水平和周圍神經(jīng)損害病變部位之間關(guān)系的報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者早8點(diǎn)和下午4點(diǎn)血皮質(zhì)醇水平與下肢運(yùn)動(dòng)和感覺EMG改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但尿游離皮質(zhì)醇水平和性別及軸索性多神經(jīng)病變表現(xiàn)出的波幅降低之間存在正相關(guān)(P<0.05)?？紤]尿游離皮質(zhì)醇是反映體內(nèi)皮質(zhì)醇水平的較穩(wěn)定指標(biāo)，作者認(rèn)為T2DM患者體內(nèi)皮質(zhì)醇水平和神經(jīng)軸索損傷之間存在一定的相關(guān)性，但是具體的機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

脂質(zhì)代謝的改變?cè)谔悄虿』颊咧休^常見，關(guān)于高脂血癥和糖尿病神經(jīng)病變之間關(guān)系，目前的研究中多支持高脂血癥促進(jìn)了神經(jīng)病變的發(fā)展[21]。SMITH等[22]的研究表明，高脂血癥是獨(dú)立于血糖控制的T2DM患者神經(jīng)病變的顯著危險(xiǎn)決定因素，并且與小的無髓鞘軸突丟失有關(guān)。

研究一致認(rèn)為，游離脂肪酸(FFAs)水平的升高在神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[23]。高脂血癥被β氧化分解產(chǎn)生過量的FFAs(特別是Schwann細(xì)胞)可誘導(dǎo)感覺神經(jīng)元的炎癥和氧化應(yīng)激[24]，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙、細(xì)胞損傷和不可逆轉(zhuǎn)的損傷[1]。隨后，細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生，巨噬細(xì)胞激活，引起全身和局部炎癥。神經(jīng)元中膽固醇氧化為氧甾醇介導(dǎo)組織損傷[25]，而血漿脂蛋白被活性氧(ROS)氧化，氧化型脂蛋白與受體的結(jié)合激活了一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括激活caspase 3和核DNA降解[11]，從而介導(dǎo)了額外的炎癥和ROS堆積，導(dǎo)致持續(xù)和進(jìn)行性的神經(jīng)損傷[25-26]。

胰島素抵抗引起肝脂酶活性升高，使LDL和HDL顆粒中的磷脂水解，從而導(dǎo)致LDL顆粒變小、密度變大，HDL水平降低[27]。血脂水平的改變會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)血管病變，可以通過影響周圍神經(jīng)的血供來介導(dǎo)多發(fā)性神經(jīng)病的發(fā)生。此外，HDL與周圍神經(jīng)病變的快速進(jìn)展有關(guān)[28]。本研究研究發(fā)現(xiàn)，甘油三酯和膽固醇與下肢運(yùn)動(dòng)感覺肌電圖改變無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但是HDL與Lat和Dist有關(guān)(P<0.05)。甘油三酯和膽固醇與神經(jīng)病變改變無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，考慮可能與患者規(guī)律服用他汀類藥物控制血脂有關(guān)，具體機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

高HbA1C反映了較高的血糖水平，高血糖可以通過多元醇和氨基己糖途徑導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂，從而引起ROS和炎癥的增加造成線粒體損傷[12]，最終導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。葡萄糖水平的升高也會(huì)導(dǎo)致許多結(jié)構(gòu)和功能蛋白的糖基化，從而產(chǎn)生AGEs，AGEs可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能改變或喪失，并與AGE特異性受體(RAGE)相互作用，改變基因表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，促進(jìn)促炎分子和自由基的釋放。最終誘發(fā)促炎、氧化應(yīng)激和纖維化反應(yīng)，破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)、影響神經(jīng)細(xì)胞正常功能，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展[29]。FELIPE等[30]研究表明，長期慢性高血糖致AGE水平升高，激活炎性反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損。本研究發(fā)現(xiàn)，HbA1C與患者周圍神經(jīng)病變、Lat均呈正相關(guān)(P<0.05)，而與CV呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，表明HbA1C可以反映周圍神經(jīng)髓鞘損害的程度。

伴隨著糖尿病病程的不斷延長，與病程相關(guān)的神經(jīng)元磨損越嚴(yán)重，合并有周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)EMG異常率會(huì)顯著上升，這和糖尿病發(fā)病機(jī)制相一致，且已得到大量研究證實(shí)。本研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程與周圍感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損壞均有關(guān)系，包括神經(jīng)CV和AMP，但是和神經(jīng)傳導(dǎo)Lat無明顯相關(guān)性，具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。和其他因素相比，糖尿病病程和自主神經(jīng)病變的關(guān)系更為密切。

本研究受到多個(gè)限制。首先，研究樣本量較??；其次，本研究是一項(xiàng)回顧性臨床研究，但是目前國內(nèi)外尚缺乏關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變損害類型與臨床指標(biāo)、病程之間關(guān)系的報(bào)道。在以后的研究中，作者將進(jìn)行大樣本、前瞻性的病例對(duì)照研究來進(jìn)一步明確糖尿病周圍神經(jīng)病變與臨床指標(biāo)、病程之間的關(guān)系。同時(shí)，將進(jìn)一步在分子機(jī)制層面探究糖尿病周圍神經(jīng)病變可能的發(fā)病機(jī)制。