運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)：脊髓、皮層下和皮層機(jī)制*

徐子涵 尤浩軍

（1）北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)院，北京100084；2）延安大學(xué)感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，延安716000）

包括全身性的有氧運(yùn)動(dòng)［1］、局部肢體的抗阻運(yùn)動(dòng)［2］以及部分針對(duì)性的功能運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練［3］在內(nèi)的各種運(yùn)動(dòng)形式，均被廣泛證實(shí)能夠在健康人群或疼痛患者中產(chǎn)生短期和長(zhǎng)期的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，包括痛覺(jué)感受減退、疼痛閾值增加和疼痛強(qiáng)度降低等［4］。這種運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)（exercise induced hypoalgesia，EⅠH）［5］會(huì)在運(yùn)動(dòng)后即刻至30 min 內(nèi)出現(xiàn)，影響包括所運(yùn)動(dòng)的肢體在內(nèi)的全身痛覺(jué)感受，并在長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)鍛煉下影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛調(diào)控能力，產(chǎn)生持續(xù)性的鎮(zhèn)痛效應(yīng)或改善慢性疼痛的臨床癥狀。

一般而言，運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度［6］、持續(xù)時(shí)間和頻次［7］、運(yùn)動(dòng)類型［8］和患者罹患疼痛的程度［9］等都可能影響EⅠH的大小和持續(xù)時(shí)間，而中樞疼痛調(diào)控系統(tǒng)的功能及狀態(tài)也是決定EⅠH的關(guān)鍵因素?；加新蕴弁吹幕颊咄鶗?huì)出現(xiàn)疼痛過(guò)敏的中樞敏化現(xiàn)象，并影響痛覺(jué)下行調(diào)控過(guò)程［10］，表現(xiàn)為條件性疼痛調(diào)控（conditioned pain modulation，CPM）效應(yīng)［11］的障礙，該障礙被發(fā)現(xiàn)與患者EⅠH的減退［12］相關(guān)。一定強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)刺激可同時(shí)影響中樞內(nèi)阿片肽、大麻素和血清素/5-羥色胺（serotonin/5-hydroxytryptamine，5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)［13］的表達(dá)水平，通過(guò)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray matter，PAG）［14］、延 髓 頭 端 腹 內(nèi) 側(cè) 核 群（rostral ventromedial medulla，RVM）等痛覺(jué)下行調(diào)控通路發(fā)揮疼痛抑制作用［15］，部分鍛煉還可以減少痛覺(jué)內(nèi)源性易化作用、抵抗慢性疼痛帶來(lái)的外周及中樞敏化的影響［16］。

此外，不同類型運(yùn)動(dòng)所涉及的運(yùn)動(dòng)指令輸出-本體感覺(jué)輸入交互現(xiàn)象也被證明和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、軀體感覺(jué)皮層以及丘腦等腦區(qū)的疼痛調(diào)控過(guò)程相關(guān)［17］。在慢性疼痛中受到活動(dòng)抑制的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（primary motor cortex，M1）［18］和背外側(cè)前額葉 皮 層 （dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC）［19］等疼痛調(diào)控相關(guān)腦區(qū)可以在主動(dòng)運(yùn)動(dòng)或外源性條件刺激， 如使用經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）［20］或經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）［21］等的干預(yù)下獲得激活，影響PAG 和丘腦相關(guān)的疼痛信號(hào)識(shí)別與處理過(guò)程［22］。然而，運(yùn)動(dòng)刺激-本體感覺(jué)輸入影響皮層-丘腦對(duì)輸入疼痛信號(hào)的識(shí)別，進(jìn)而啟動(dòng)下行疼痛抑制或易化的具體機(jī)制和通路則尚待進(jìn)一步的研究［23］。由于運(yùn)動(dòng)刺激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各層級(jí)所產(chǎn)生的影響較為多樣且存在很大差異，因此本文將從脊髓、皮層下和皮層三個(gè)層面闡述EⅠH影響因素和可能機(jī)制，并結(jié)合目前的研究進(jìn)展，討論EⅠH相關(guān)研究的未來(lái)方向（圖1）。

1 EIH的臨床表現(xiàn)

對(duì)健康無(wú)癥狀人群而言，絕大多數(shù)運(yùn)動(dòng)都能產(chǎn)生EⅠH。在一定范圍內(nèi)，不同強(qiáng)度和形式的運(yùn)動(dòng)刺激均能產(chǎn)生EⅠH，而EⅠH在肌肉單獨(dú)運(yùn)動(dòng)和全身運(yùn)動(dòng)中均可以引出，為全身性效應(yīng)。在全身運(yùn)動(dòng)中，Hviid 等［24］測(cè)試了6 min 中低強(qiáng)度快步走對(duì)壓力疼痛閾值（pressure pain threshold，PPT）和熱刺激疼痛閾值（heat pain threshold，HPT）的影響，結(jié)果顯示受試者在運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)髕骨下方區(qū)域的PPT 增加。類似的情況亦出現(xiàn)在中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中，Jones等［25］發(fā)現(xiàn)，在15 min 內(nèi)以70%儲(chǔ)備心率（heart rate reserve，HRR）強(qiáng)度完成自行車運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，受試者的大腿、小腿和足部的PPT增加幅度均高于HPT，該現(xiàn)象提示EⅠH對(duì)機(jī)械痛刺激感受相較于溫度感受的影響更大。而短暫高強(qiáng)度的全身運(yùn)動(dòng)刺激也會(huì)產(chǎn)生明顯的EⅠH，Samuelly-Leichtag 等［26］觀察到在Wingate無(wú)氧運(yùn)動(dòng)水平測(cè)試后，受試者產(chǎn)生了全身區(qū)域的PPT 和HPT 水平增加。對(duì)于局部抗阻運(yùn)動(dòng)，Peterson 等［27］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，50%最大自 主 收 縮 （maximum voluntarily contraction，MVC）強(qiáng)度的等長(zhǎng)握力測(cè)試可以顯著增加受試者前臂以及大腿的PPT。而Keilman 等［28］發(fā)現(xiàn)，在完成8 組20 s 的8～12 kg 壺鈴拋舉后，受試者的下背部PPT出現(xiàn)顯著增加。然而，當(dāng)運(yùn)動(dòng)刺激達(dá)到極量水平或?qū)е逻\(yùn)動(dòng)疲勞時(shí)，EⅠH則會(huì)出現(xiàn)減退甚至消失。例如，Kruger 等［29］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)高強(qiáng)度自行車騎行并達(dá)到或接近最大攝氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）后的受試者全身PPT 出現(xiàn)下降。Lau 等［30］則進(jìn)一步證實(shí)了在完成100% MVC 的肘關(guān)節(jié)離心收縮后，受試者上肢的PPT出現(xiàn)顯著降低，EⅠH未能成功引出。

需要注意的是，現(xiàn)有的EⅠH 相關(guān)研究多采用PPT、 HPT 以及冷刺激疼痛閾值（cold pain threshold，CPT）評(píng)價(jià)受試者疼痛感受，然而上述刺激存在不同的傷害性信息傳入通路和調(diào)控系統(tǒng)［31］：PPT 所代表的機(jī)械刺激主要以A 類傳入纖維介導(dǎo)，已被發(fā)現(xiàn)和痛覺(jué)下行易化作用關(guān)系密切；而HPT 所代表的熱痛刺激主要由C 纖維介導(dǎo)，其與痛覺(jué)下行抑制作用聯(lián)系更密切。因此，PPT 和HPT的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能不能用同樣的理論解釋，而未來(lái)的相關(guān)研究應(yīng)盡量采用多種疼痛測(cè)試手段以獲得更為完善的數(shù)據(jù)參考。

在臨床，部分骨骼肌肉慢性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛患者的EⅠH往往會(huì)出現(xiàn)不同程度的減退甚至失效，這可能與參與運(yùn)動(dòng)的肢體區(qū)域、患者的疼痛程度和中樞敏化水平相關(guān)。Burrows等［8］對(duì)比了膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患者交替完成下肢循環(huán)抗阻訓(xùn)練和肩關(guān)節(jié)抗阻訓(xùn)練后的效果，結(jié)果顯示受到KOA 影響的下肢訓(xùn)練并未產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而在肩關(guān)節(jié)完成練習(xí)后則可以提高PPT水平。對(duì)于疼痛類型，Meeus 等［32］對(duì)比了患有慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）和慢性下腰痛（chronic low back pain，CLBP）的人群進(jìn)行30 min、0～130 W 強(qiáng)度的自行車運(yùn)動(dòng)干預(yù)，其中疼痛癥狀明顯更加嚴(yán)重的CFS患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后全身PPT的顯著下降，而CLBP患者則可以在上下肢和背部正常引出EⅠH效應(yīng)。上述結(jié)果提示，相較于正常肢體，在受累或疼痛肢體進(jìn)行同等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)刺激很可能無(wú)法產(chǎn)生EⅠH，反而出現(xiàn)疼痛過(guò)敏的現(xiàn)象，這可能與受累肢體的外周敏化效應(yīng)有關(guān)。

據(jù)此可以認(rèn)為，不同的運(yùn)動(dòng)刺激強(qiáng)度在健康和慢痛人群中產(chǎn)生EⅠH的結(jié)果存在顯著差異。相較于低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，中等至較高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)能在健康人群中引起更大的痛覺(jué)減退，Naugle 等［6］對(duì)比了55%HRR 和70%HRR 的EⅠH 反應(yīng)，盡管二者均出現(xiàn)疼痛評(píng)分改善，但是更高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)明顯鎮(zhèn)痛效應(yīng)更大。然而對(duì)于骨骼肌肉慢性疼痛的患者，較高程度的運(yùn)動(dòng)刺激容易產(chǎn)生疼痛過(guò)敏，反而中低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以引出EⅠH。例如，van Oosterwijck 等［33］對(duì)比了自控舒適強(qiáng)度（不引起疼痛）和中高強(qiáng)度的全身運(yùn)動(dòng)（功率自行車騎行） 對(duì)慢性揮鞭樣損傷（chronic whiplash-associated disorder，CWAD） 患者疼痛感受的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致手臂和下肢PPT降低，舒適強(qiáng)度則出現(xiàn)了明顯的下腰部PPT增加。根據(jù)上述現(xiàn)象可以推測(cè)，健康人群產(chǎn)生EⅠH的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度范圍相較于慢痛患者更大，疼痛肢體可能僅在非痛負(fù)荷或中低負(fù)荷時(shí)才出現(xiàn)EⅠH，而健康人群能夠接受的強(qiáng)度刺激更大而相應(yīng)的EⅠH水平也更高。此外，慢痛患者的健側(cè)肢體往往也能產(chǎn)生正常的EⅠH反應(yīng)，這意味著在慢痛患者中，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和區(qū)域是否達(dá)到誘發(fā)疼痛癥狀可能是影響EⅠH的關(guān)鍵因素之一。

除此之外，EⅠH和痛覺(jué)下行調(diào)控作用同樣存在密切聯(lián)系。Lemley 等［34］對(duì)比了不同CPM 水平的健康人的EⅠH 差異，發(fā)現(xiàn)受試者基線測(cè)試時(shí)的CPM 效應(yīng)和隨后的EⅠH 水平呈顯著正相關(guān)。有趣的是，Alsouhibani 等［35］則在進(jìn)一步的研究中測(cè)試了受試者在完成等長(zhǎng)收縮運(yùn)動(dòng)后的EⅠH 和其正常CPM 效應(yīng)之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)等長(zhǎng)伸膝產(chǎn)生的EⅠH 程度和冰水浸泡導(dǎo)致的CPM 在疼痛感受的變化上十分接近。此外，產(chǎn)生明顯EⅠH的受試者在運(yùn)動(dòng)后的第二次CPM效應(yīng)減弱，提示EⅠH和CPM很可能存在共享的激活通路從而出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的重疊現(xiàn)象。

對(duì)于CPM 功能受限的慢性疼痛而言，Chretien 等［36］發(fā)現(xiàn)，相比健康人受試者，出現(xiàn)CPM 效應(yīng)受損的骨骼肌肉慢性疼痛患者無(wú)法在運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)疼痛閾值的降低；而Vaegter等［37］對(duì)比了不同CPM 水平的骨骼肌肉慢性疼痛患者在參與有氧和抗阻運(yùn)動(dòng)后的EⅠH 表現(xiàn)，其結(jié)果顯示，CPM效應(yīng)相對(duì)較弱的患者更難在運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。因此，EⅠH 和CPM 水平之間的關(guān)聯(lián)提示，運(yùn)動(dòng)對(duì)疼痛感受的影響可能部分借助于中樞痛覺(jué)下行調(diào)控系統(tǒng)的功能，而目前的研究已經(jīng)初步揭示，運(yùn)動(dòng)刺激可以在脊髓、皮層下和皮層水平對(duì)多個(gè)疼痛相關(guān)腦區(qū)和相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)等系統(tǒng)產(chǎn)生顯著影響。

2 脊髓水平的EIH機(jī)制

由外周傷害性感受器產(chǎn)生的疼痛信號(hào)將在上行傳遞至丘腦和皮層前先于脊髓后角進(jìn)行突觸傳遞，而脊髓后角感覺(jué)神經(jīng)元興奮性的可塑性變化正是脊髓水平疼痛中樞敏化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在持續(xù)的外周疼痛刺激下，包括AMPA［38］、TLR-4［39］和P2X4［40］等膜受體將出現(xiàn)磷酸化水平的增加激活，提升突觸傳遞的興奮性并活化小膠質(zhì)細(xì)胞；而慢痛狀態(tài)下，包括ⅠL-1β、ⅠL-2、ⅠL-6、TNF-α 等促炎因子［41］也會(huì)出現(xiàn)表達(dá)水平上調(diào)。對(duì)于脊髓水平的中樞敏化，一定強(qiáng)度和時(shí)間的運(yùn)動(dòng)刺激能夠從不同方面減輕或逆轉(zhuǎn)上述神經(jīng)可塑性的變化，誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

Bobinski 等［42］分析了坐骨神經(jīng)損傷建模的小鼠在低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)后的疼痛和細(xì)胞因子水平，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后的小鼠出現(xiàn)疼痛行為的減少，以及脊髓ⅠL-1β、ⅠL-6 和TNF-α 表達(dá)水平的下調(diào)。Leung 等［43］對(duì)比了靜坐少動(dòng)和跑輪運(yùn)動(dòng)小鼠在運(yùn)動(dòng)干預(yù)后的表現(xiàn)，其中運(yùn)動(dòng)組在降低疼痛敏感性的同時(shí)，還出現(xiàn)了巨噬細(xì)胞M2 表型（分泌抗炎因子）分化和ⅠL-10表達(dá)的顯著增加，而局部肌肉或腹腔內(nèi)注射ⅠL-10拮抗劑可以部分降低EⅠH。此外，Chhaya等［44］發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷建模的大鼠會(huì)在脊髓后角表現(xiàn)出M1表型巨噬細(xì)胞（分泌促炎因子）和小膠質(zhì)細(xì)胞的大量增生，且大鼠的疼痛行為和巨噬細(xì)胞水平顯著相關(guān)，然而進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)的大鼠并未出現(xiàn)疼痛感受的過(guò)敏，其巨噬細(xì)胞水平也相對(duì)穩(wěn)定。

值得注意的是，Khan等［45］的實(shí)驗(yàn)揭示了不同EⅠH水平的神經(jīng)病理性疼痛大鼠的細(xì)胞因子表達(dá)差異，其根據(jù)建模后大鼠EⅠH的高低分組進(jìn)行疼痛行為學(xué)測(cè)試和對(duì)比。其中高EⅠH大鼠在建模后第7天的疼痛行為顯著更少，血清ⅠL-10濃度更高、ⅠL-1β更低，同時(shí)損傷對(duì)側(cè)脊髓后角感覺(jué)神經(jīng)元中ⅠL-10的mRNA 表達(dá)程度顯著更高。Bobinski 等［46］還發(fā)現(xiàn)ⅠL-4 在低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色，在外周神經(jīng)損傷建模的小鼠完成2周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，因神經(jīng)損傷降低的脊髓ⅠL-4、ⅠL-1ra和ⅠL-5被運(yùn)動(dòng)干預(yù)所恢復(fù)，同時(shí)腹腔內(nèi)注射ⅠL-4拮抗劑的小鼠則未能產(chǎn)生顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而這些促炎因子水平的變化和巨噬細(xì)胞M2 表型的增加以及M1 表型的減少相關(guān)。上述研究的結(jié)果尚缺乏足夠的人體實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證，其影響也多為超過(guò)2周的中長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)干預(yù)所帶來(lái)的神經(jīng)可塑性變化。而對(duì)于運(yùn)動(dòng)后即刻的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，來(lái)自更高級(jí)中樞的下行調(diào)控可能是更為主要的路徑。

最近有相關(guān)研究［47］給出了閘門控制理論［48］在EⅠH中起到一定程度的作用的初步證據(jù)。在慢性疼痛患者中，持續(xù)的疼痛刺激將會(huì)依賴Aδ 和C 纖維自外周傳入脊髓后角，激活中樞傳遞細(xì)胞（central transmission cells，T cells）并向上傳遞傷害性信號(hào)。而合適強(qiáng)度的抗阻運(yùn)動(dòng)能夠通過(guò)肌梭、腱梭等感受器提供本體感覺(jué)、壓力和張力刺激等感覺(jué)信息。這些非傷害性的運(yùn)動(dòng)感覺(jué)信息通過(guò)Aα 和Aβ 纖維（粗纖維）傳入到脊髓后角，激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并抑制T細(xì)胞上傳傷害性刺激的信號(hào)，達(dá)到抑制疼痛感覺(jué)的效果。Lu等［47］探究了總計(jì)129名受試者在不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)、認(rèn)知功能和腦電信號(hào)的變化。其將肢體運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)分為了3個(gè)模型：a.在主動(dòng)運(yùn)動(dòng)指令發(fā)起時(shí)產(chǎn)生的預(yù)測(cè)感覺(jué)信息，與運(yùn)動(dòng)過(guò)程中實(shí)際感覺(jué)反饋的相互抵消從而產(chǎn)生短暫局部鎮(zhèn)痛作用；b.運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的本體感覺(jué)輸入通過(guò)興奮Aα和Aβ啟動(dòng)閘門控制而產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛作用；c.主動(dòng)運(yùn)動(dòng)指令參與自皮層下行的抑制調(diào)控，這一現(xiàn)象可能與痛覺(jué)下行調(diào)控系統(tǒng)相關(guān)，且能夠在運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生短暫的空間彌散性（即非運(yùn)動(dòng)肢體）鎮(zhèn)痛作用。

3 皮層下水平的EIH機(jī)制

已知，高位中樞不同區(qū)域的結(jié)構(gòu)可以對(duì)傷害性信號(hào)產(chǎn)生抑制或易化過(guò)程。其中，丘腦腹內(nèi)側(cè)核團(tuán)（ventromedial，VM）和背內(nèi)側(cè)核團(tuán)（mediodorsal，MD）已被證明具備識(shí)別外周刺激，并分別啟動(dòng)疼痛的抑制和易化過(guò)程的作用［49］，并通過(guò)PAG-RVM下行通路，分別產(chǎn)生抑制和易化作用。已有研究顯示，運(yùn)動(dòng)刺激可能通過(guò)影響阿片肽、大麻素和血清素/5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)水平，產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)指令激活M1、輸入本體感覺(jué)等方式在痛覺(jué)下行調(diào)控中扮演重要角色。同時(shí)，過(guò)量或疲勞性的運(yùn)動(dòng)刺激則會(huì)影響下行調(diào)控，推進(jìn)下行易化效應(yīng)從而導(dǎo)致疼痛過(guò)敏。

在慢性疼痛建模的動(dòng)物中，中等或較高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)干預(yù)［50］被發(fā)現(xiàn)與痛覺(jué)內(nèi)源性調(diào)控通路下游的RVM 和PAG 中內(nèi)源性阿片肽的釋放和鎮(zhèn)痛效應(yīng)的產(chǎn)生相關(guān)。例如，Stagg等［16］為神經(jīng)病理性疼痛的大鼠設(shè)計(jì)了5 周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)并分析了PAG 和RVM 區(qū)域內(nèi)源性阿片肽的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)干預(yù)成功增加了大鼠熱刺激/機(jī)械刺激縮爪反射的潛伏期/閾值，并顯著提升了PAG和RVM區(qū)域內(nèi)β-endorphin（β-EP）和met-enkephalin（Met-Enk）的水平，這種EⅠH可以被阿片肽受體拮抗劑納洛酮所阻斷。相應(yīng)地，Kim 等［51］則驗(yàn)證了μ 阿片受體（μ-opioid receptor，MOR）在大鼠完成進(jìn)行每天30 min、每周5 d、連續(xù)4 周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后的變化。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，大鼠在運(yùn)動(dòng)后顯著提升熱刺激縮爪反射潛伏期的同時(shí)出現(xiàn)了PAG 和RVM 內(nèi)MOR 表達(dá)的顯著降低，而MOR的激活被發(fā)現(xiàn)能夠維持RVM中On細(xì)胞的疼痛易化效應(yīng)［52］，因此實(shí)驗(yàn)中的運(yùn)動(dòng)干預(yù)可能對(duì)RVM 內(nèi)On/Off 細(xì)胞的激活比例變化存在影響，影響痛覺(jué)下行抑制作用。

除阿片肽外，內(nèi)源性大麻素和5-HT 系統(tǒng)也被認(rèn)為和EⅠH 密切相關(guān)。Crombie 等［13］對(duì)58 名健康人受試者隨機(jī)分組攝入了安慰劑和納洛酮并完成了一組等長(zhǎng)收縮的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，在完成鍛煉后，兩組受試者血清AEA 和2-AG 均顯著增加并產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在動(dòng)物模型中，Galdino等［53］發(fā)現(xiàn)進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)后的大鼠PAG 內(nèi)大麻素受體CB1 表達(dá)水平顯著增加，且經(jīng)過(guò)大麻素代謝酶抑制劑和再攝取抑制劑預(yù)處理后的大鼠表現(xiàn)出了更持久的EⅠH。對(duì)于5-HT 系統(tǒng)，Bobinski 等［54］發(fā)現(xiàn)了在完成2 周的低強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，外周神經(jīng)損傷建模的大鼠減少了過(guò)敏的痛性行為，且在腦干中出現(xiàn)5-HT 水平升高和5-HT1B、2A、2C 受體表達(dá)增強(qiáng)。而Brito 等［15］進(jìn)一步分析了慢性肌肉疼痛小鼠進(jìn)行規(guī)律性跑輪運(yùn)動(dòng)的鎮(zhèn)痛效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后RVM內(nèi)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)顯著降低。上述研究提示5-HT 可能參與了低強(qiáng)度和規(guī)律性運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的痛覺(jué)減退現(xiàn)象。

現(xiàn)已證明，作為疼痛上行傳遞的皮層下中樞，丘腦內(nèi)存在多個(gè)與疼痛信號(hào)識(shí)別與調(diào)控的功能核團(tuán)，其中丘腦VM和MD核團(tuán)被發(fā)現(xiàn)主導(dǎo)了痛覺(jué)下行抑制和易化的過(guò)程。You 等［49，55］發(fā)現(xiàn)與島葉存在投射的丘腦VM核團(tuán)主要接受C傳入纖維介導(dǎo)的熱刺激信息傳入，并啟動(dòng)疼痛抑制作用［56-57］，而與前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex，ACC）存在投射的丘腦MD 核團(tuán)主要接受Aδ 和C 纖維介導(dǎo)的機(jī)械刺激信息傳入，啟動(dòng)痛覺(jué)易化過(guò)程［23］。盡管目前沒(méi)有證據(jù)支持運(yùn)動(dòng)刺激本身足以募集足夠的C傳入纖維并直接啟動(dòng)下行抑制，但主動(dòng)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的本體感覺(jué)輸入或激活M1產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)指令交互依舊可能會(huì)對(duì)丘腦疼痛信息傳遞產(chǎn)生間接影響，促進(jìn)或抑制VM/MD 核團(tuán)的相關(guān)功能。Pagano 等［22］使用運(yùn)動(dòng)皮層刺激技術(shù)對(duì)大鼠進(jìn)行了鎮(zhèn)痛治療，其免疫標(biāo)記（Zif268/Fos）結(jié)果顯示，丘腦腹后外側(cè)核團(tuán)中對(duì)外周傷害有反應(yīng)的神經(jīng)元活動(dòng)出現(xiàn)抑制，PAG 內(nèi)代表谷氨酸（glutamate，Glu）能興奮性神經(jīng)元的Fos 反應(yīng)顯著增強(qiáng)，代表γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能抑制性神經(jīng)元的Zif268水平下調(diào)現(xiàn)象，提示PAG下行痛覺(jué)抑制神經(jīng)元的激活和丘腦傷害性信號(hào)上行傳遞神經(jīng)元的抑制。此外，Cummiford 等［58］對(duì)纖維肌痛癥患者進(jìn)行了以M1 為刺激目標(biāo)的tDCS 治療后出現(xiàn)了顯著的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而島葉-丘腦腹外側(cè)核團(tuán)功能連接的降低則被發(fā)現(xiàn)和疼痛癥狀的減輕相關(guān)，該結(jié)果提示激活的M1 可能會(huì)抑制丘腦的疼痛信號(hào)投射。然而，上述研究均為直接對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層進(jìn)行外源性電磁刺激，無(wú)法全面模擬在正常運(yùn)動(dòng)時(shí)皮層活動(dòng)和丘腦之間的聯(lián)系，因此針對(duì)主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的干預(yù)研究依舊十分必要。

此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)杏仁核基底區(qū)域（basal amygdala，BA）、基底外側(cè)核（basolateral nucleus of amygdale，BLA）、中央核區(qū)域（centralnuclei of amygdala，CeA）及其內(nèi)側(cè)部分（medial division of CeA， CeM） 與 伏 隔 核 （nucleus accumbens，NAc）的可塑性變化參與調(diào)控了神經(jīng)病理痛小鼠自主跑步所帶來(lái)的EⅠH。Kami等［59］使用成年小鼠進(jìn)行坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎手術(shù)建模，并將其分為自由跑動(dòng)和靜坐組。在建模后5～13 d內(nèi)，進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的疼痛小鼠的縮爪反射潛伏期不斷顯著增加，同時(shí)激活了BA 中間部（medBA）內(nèi)的BLANAc投射Glu能神經(jīng)元，而該投射的激活能開啟獎(jiǎng)賞通路，而靜坐組則激活了BA外側(cè)部（latBA）內(nèi)的CeM-NAc 投射Glu 能神經(jīng)元，該投射激活會(huì)產(chǎn)生負(fù)性情緒［60］。并且，運(yùn)動(dòng)組小鼠還出現(xiàn)了CeA全部區(qū)域的GABA 能神經(jīng)元抑制，意味著主動(dòng)運(yùn)動(dòng)可能降低CeA 內(nèi)GABA 的激活水平從而逆轉(zhuǎn)皮層傷害性信號(hào)敏化［61］。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，主動(dòng)運(yùn)動(dòng)可能在推動(dòng)積極情緒產(chǎn)生的同時(shí)，加速了恐懼情緒的減退，產(chǎn)生疼痛認(rèn)知的積極影響。

最后，超出正常人體耐受范圍，或慢痛人群疼痛范圍的高強(qiáng)度疲勞性運(yùn)動(dòng)刺激則往往會(huì)導(dǎo)致連續(xù)性的傷害性信號(hào)傳入，從而引起痛覺(jué)過(guò)敏和下行易化。Yokoyama等［62］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到了這一現(xiàn)象，其設(shè)計(jì)了急性疲勞性運(yùn)動(dòng)模型，對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行了一組2 h 的持續(xù)跑輪運(yùn)動(dòng)，并在之后注射了不同pH值（4.0～7.2不等）的酸性溶液，研究結(jié)果表明，只有進(jìn)行疲勞性運(yùn)動(dòng)刺激的小鼠才出現(xiàn)了痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象。而RVM 區(qū)域內(nèi)N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體NR1亞基的磷酸化可能是疲勞性運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致疼痛的可能機(jī)制之一，Da Silva 等［63］在研究中向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物貓的體內(nèi)注射了能夠表達(dá)結(jié)合NR1 受體產(chǎn)物的DNA 的免疫缺陷病毒，其在注射成功后就出現(xiàn)了全身的痛覺(jué)過(guò)敏，隨后Lima等［64］在實(shí)驗(yàn)中小鼠進(jìn)行了疲勞性運(yùn)動(dòng)刺激和pH5.0溶液注射以引發(fā)疼痛反應(yīng)，并在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的RVM 區(qū)域中進(jìn)行了免疫染色處理，發(fā)現(xiàn)被染色的含有磷酸化NMDA 受體NR1 亞基的神經(jīng)元數(shù)量顯著增加，并且與運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致疼痛過(guò)敏的現(xiàn)象相關(guān)聯(lián)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能部分解釋了慢痛人群受累肢體存在EⅠH減退的現(xiàn)象，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙和疼痛的肢體更容易在運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)疲勞并產(chǎn)生更嚴(yán)重的傷害性反應(yīng)，然而非受累肢體的活動(dòng)卻可以部分繞開該限制，啟動(dòng)中樞層面的疼痛抑制調(diào)控并產(chǎn)生EⅠH。

4 皮層水平的EIH機(jī)制

作為運(yùn)動(dòng)過(guò)程交互的最高中樞，主動(dòng)運(yùn)動(dòng)需要M1和相關(guān)運(yùn)動(dòng)皮層的激活產(chǎn)生動(dòng)作指令完成執(zhí)行，而在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的本體感覺(jué)和其他刺激則將對(duì)包括初級(jí)軀體感覺(jué)皮層（primary somatosensory cortex，S1）、DLPFC、島葉與杏仁核等其他疼痛相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生交互效應(yīng)，并進(jìn)一步影響丘腦疼痛信息處理、激活獎(jiǎng)賞通路以及推動(dòng)痛覺(jué)下行調(diào)控過(guò)程。實(shí)際上，有M1參與的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)相較于單純的被動(dòng)運(yùn)動(dòng)也被發(fā)現(xiàn)具有更大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)水平［4］，提示運(yùn)動(dòng)活動(dòng)中皮層主動(dòng)活動(dòng)參與的重要意義。

慢性疼痛將不同程度抑制M1 的激活水平［18］，而由TMS、tDCS 或主動(dòng)運(yùn)動(dòng)等方式能夠在恢復(fù)或增加M1 激活程度的同時(shí)產(chǎn)生一定程度的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Granovsky 等［20］對(duì)疼痛建模后的健康人群進(jìn)行TMS 刺激并產(chǎn)生了顯著的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)其激活后M1 的動(dòng)作誘發(fā)電位（motor-evoked potential，MEP）的振幅和持續(xù)時(shí)間和受試者CPM 效應(yīng)的程度呈正相關(guān)。對(duì)于該現(xiàn)象，研究者推測(cè)TMS 刺激M1 產(chǎn)生的皮質(zhì)脊髓下行傳遞將因不同運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮閾值的差異產(chǎn)生異步化并延長(zhǎng)MEP 時(shí)間，若M1 興奮性增加，那么更多的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元將獲得激活從而延長(zhǎng)和增大MEP，這也意味著脊髓接收來(lái)自皮層刺激的程度提高，同時(shí)也會(huì)帶來(lái)皮質(zhì)脊髓束內(nèi)Glu、多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）能神經(jīng)元傳遞增加，其可能影響M1-PAG等功能連接并促進(jìn)下行抑制調(diào)控。此外，Lee 等［65］在對(duì)纖維肌痛癥患者進(jìn)行TMS 治療后發(fā)現(xiàn)以1 Hz 和10 Hz 刺激M1 均可以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并提升患者的熱痛閾值，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)1 Hz 的低頻刺激鎮(zhèn)痛效果更持久，而較低頻率刺激可能對(duì)M1 具備更明顯的興奮作用。而Scibilia 等［66］則發(fā)現(xiàn)對(duì)M1進(jìn)行的rTMS刺激能夠增強(qiáng)感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的連接水平，并且其與患者VAS 評(píng)分的降低呈正相關(guān)。

在tDCS 方面，Meeker 等［67］則對(duì)慢性疼痛模型的患者進(jìn)行了M1 區(qū)域的陽(yáng)極（興奮性）刺激，在顯著改善疼痛感受的同時(shí)增加了左側(cè)mPFC、右尾狀核、腦橋核、ACC 以及PAG 等參與痛覺(jué)下行抑制腦區(qū)的血流量，提示tDCS 激活的M1 活動(dòng)推動(dòng)了痛覺(jué)下行抑制的進(jìn)程。同時(shí)，tDCS 和主動(dòng)運(yùn)動(dòng)結(jié)合的干預(yù)能夠產(chǎn)生更大的EⅠH，例如Mendonca等［68］和Sato等［69］使用tDCS結(jié)合有氧運(yùn)動(dòng)得到了顯著優(yōu)于單獨(dú)治療的鎮(zhèn)痛效果，且對(duì)纖維肌痛癥（fibromyalgia，F(xiàn)M）患者和健康人的焦慮情緒給予了很大改善。而Reidler等［70］還被發(fā)現(xiàn)陽(yáng)極tDCS 可以顯著增強(qiáng)健康人群的CPM 效應(yīng)水平，其和扣帶皮層內(nèi)N-乙酰天冬氨酸NAA（神經(jīng)元完整性標(biāo)志物）水平呈正相關(guān)，和丘腦中谷氨酸水平呈負(fù)相關(guān)，提示M1 的tDCS 刺激所帶來(lái)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)涉及到多個(gè)腦區(qū)的共同參與。值得注意的是，Cummiford 等［58］發(fā)現(xiàn)tDCS 刺激M1 后產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果和更高水平的M1-丘腦腹外側(cè)核團(tuán)、S1-前島葉，以及PAG-丘腦腹外側(cè)核團(tuán)的功能連接呈相關(guān)性，提示上述疼痛調(diào)控腦區(qū)可能參與了tDCS 激活M1 并介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的過(guò)程。此外，盡管對(duì)M1 施加直接刺激能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但是目前依舊沒(méi)有證據(jù)支持單獨(dú)進(jìn)行M1刺激能夠取代主動(dòng)運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，抑或?qū)Ρ榷咴谔弁从绊懰缴系牟町?。單純刺激M1所不具備的，以主動(dòng)運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的本體感覺(jué)反饋-運(yùn)動(dòng)信息調(diào)整的感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)交互過(guò)程也很可能在EⅠH中扮演關(guān)鍵角色。

除M1外，DLPFC也是皮層疼痛調(diào)控的重要腦區(qū)，由于其存在同丘腦、杏仁核與PAG 等疼痛調(diào)控腦區(qū)的連接，常被作為鎮(zhèn)痛治療的主要靶點(diǎn)之一，而主動(dòng)運(yùn)動(dòng)對(duì)DLPFC 的活動(dòng)水平存在促進(jìn)效應(yīng)。有部分研究證實(shí)，對(duì)DLPFC 和M1 進(jìn)行tDCS刺激可以有效改善肌筋膜疼痛綜合征［71］、多發(fā)性硬化［72］和偏頭痛［73］患者的慢性疼痛癥狀與疼痛敏化現(xiàn)象。在主動(dòng)運(yùn)動(dòng)方面，Ellingson 等［74］交叉對(duì)比了纖維肌痛癥患者和健康人對(duì)照組在運(yùn)動(dòng)干預(yù)和靜坐休息后的疼痛感受與皮層活動(dòng)變化，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)干預(yù)在產(chǎn)生EⅠH的同時(shí)，顯著增加了雙側(cè)DLPFC 和島葉的血流量與活動(dòng)水平，靜坐則產(chǎn)生了DLPFC的抑制，而DLPFC在運(yùn)動(dòng)和靜坐后的差異被發(fā)現(xiàn)和患者疼痛評(píng)分之間存在顯著負(fù)相關(guān)，提示運(yùn)動(dòng)激活DLPFC 的神經(jīng)元活動(dòng)可能增強(qiáng)了患者的痛覺(jué)下行抑制水平。值得注意的是，以本體感覺(jué)神經(jīng)肌肉促進(jìn)訓(xùn)練（proprioceptive neuromuscular facilitation，PNF）代表的神經(jīng)肌肉鍛煉被發(fā)現(xiàn)能夠激活DLPFC 活動(dòng)［75］，但其是否存在和EⅠH 之間的相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。

在其他相關(guān)的疼痛腦區(qū)中，內(nèi)側(cè)眶額葉皮層（medial orbital prefrontal cortex，MOPFC）也被發(fā)現(xiàn)和EⅠH 相關(guān)，Liu 等［76］在KOA 患者中開展和對(duì)比了12 周自行車運(yùn)動(dòng)、太極拳和八段錦訓(xùn)練對(duì)疼痛感受和PAG-中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）之間功能鏈接的影響。在運(yùn)動(dòng)干預(yù)結(jié)束后，3種運(yùn)動(dòng)均有效改善了患者的疼痛癥狀，并且出現(xiàn)了右側(cè)PAG-MOPFC 連接的降低以及MOPFC 內(nèi)灰質(zhì)體積的增加，其與患者疼痛癥狀的緩解呈相關(guān)。而身心運(yùn)動(dòng)（太極拳和八段錦）還出現(xiàn)了左側(cè)VTA-MOPFC 連接的降低，提示MOPFC可能是身心運(yùn)動(dòng)激活阿片肽和多巴胺系統(tǒng)間的重要橋梁。

此外，作為疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，島葉同樣參與了多種運(yùn)動(dòng)相關(guān)的EⅠH調(diào)控。Villemure等［77］分析了瑜伽練習(xí)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)過(guò)程中的皮層活動(dòng)變化，其納入的14 名瑜伽練習(xí)者和14 名健康人對(duì)照組相比，HPT和冷刺激耐受閾值（cold pain tolerance threshold，CPTol）顯著更高，左側(cè)島葉的灰質(zhì)體積和白質(zhì)連通性顯著增加，且瑜伽練習(xí)者在島葉內(nèi)的白質(zhì)連接增強(qiáng)的方向和島葉處理溫度刺激信息的通路方向一致。該結(jié)果提示，左側(cè)島葉參與副交感神經(jīng)活動(dòng)，并促進(jìn)后者相關(guān)的積極性情緒的產(chǎn)生，在一定程度上與瑜伽練習(xí)的EⅠH 存在關(guān)聯(lián)，瑜伽運(yùn)動(dòng)很可能通過(guò)影響左側(cè)島葉的功能活動(dòng)改善情緒并提升疼痛耐受性。

5 結(jié)論與建議

基于現(xiàn)有的研究結(jié)論和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，運(yùn)動(dòng)刺激被認(rèn)為在脊髓、皮層下和皮層水平和中樞疼痛調(diào)控系統(tǒng)以及感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)存在多種交互作用，并以此實(shí)現(xiàn)對(duì)疼痛感受的影響和EⅠH。在脊髓水平，運(yùn)動(dòng)刺激主要能夠促進(jìn)抗炎因子和巨噬細(xì)胞M2表型的增加，抑制促炎因子和神經(jīng)興奮性的異常增加，并有效逆轉(zhuǎn)脊髓的疼痛信號(hào)過(guò)敏；在皮層下水平，運(yùn)動(dòng)同時(shí)影響傷害性信息的上傳和痛覺(jué)下行抑制兩個(gè)過(guò)程，參與調(diào)控阿片肽、大麻素以及5-HT 系統(tǒng)功能以產(chǎn)生下行抑制，參與丘腦對(duì)疼痛信號(hào)的識(shí)別；而在皮層水平，主動(dòng)運(yùn)動(dòng)或外源性電磁刺激可以激活M1 并推動(dòng)痛覺(jué)下行調(diào)控的激活和疼痛抑制，同時(shí)還能影響包括DLPFC、MOPFC、島葉和杏仁核等疼痛相關(guān)腦區(qū)的功能活動(dòng)，參與疼痛認(rèn)知和疼痛感受的調(diào)控過(guò)程。在這些過(guò)程中，患者的疼痛狀況、CPM效應(yīng)水平、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、參與頻次、運(yùn)動(dòng)類型和本體感覺(jué)輸入都將影響EⅠH 的引出和效果。

然而，目前的EⅠH研究還存在明顯的不足和局限性：在人體和臨床實(shí)驗(yàn)方面，大部分研究選擇的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和模式都過(guò)于單一，且干預(yù)手段標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化不足，例如等長(zhǎng)收縮均為保持固定強(qiáng)度直到力竭，不符合臨床運(yùn)動(dòng)療法和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的基本原則，缺乏貼近臨床實(shí)際運(yùn)動(dòng)處方和運(yùn)動(dòng)干預(yù)技術(shù)的實(shí)驗(yàn)；結(jié)局指標(biāo)主要以PPT 和VAS 等疼痛感受為主，較少涉及CPM 等疼痛調(diào)控功能測(cè)試，難以反映中樞痛覺(jué)調(diào)控在EⅠH中的影響；在動(dòng)物基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面，目前較少涉及丘腦及其下行痛覺(jué)調(diào)控功能與EⅠH 相關(guān)的研究，動(dòng)物運(yùn)動(dòng)類型相對(duì)受限和單一，缺乏阻力刺激或其他類型的運(yùn)動(dòng)刺激相關(guān)的EⅠH實(shí)驗(yàn)。因此，未來(lái)的臨床和人體EⅠH 研究應(yīng)當(dāng)結(jié)合CPM、功能核磁共振、腦電圖等方法探究EⅠH 對(duì)中樞疼痛調(diào)控過(guò)程的影響，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則可以探究丘腦等其他疼痛相關(guān)腦區(qū)在EⅠH 過(guò)程中扮演的角色。

在EⅠH的臨床應(yīng)用方面，基于其對(duì)中樞疼痛調(diào)控區(qū)域全方位和多層次的影響，應(yīng)當(dāng)考慮在各類慢性疼痛相關(guān)疾病和障礙的診療過(guò)程中充分應(yīng)用和實(shí)踐運(yùn)動(dòng)療法和與之相關(guān)的治療技術(shù)，并且在預(yù)防醫(yī)學(xué)和全民健身等領(lǐng)域積極推廣和規(guī)范各類體育運(yùn)動(dòng)的、強(qiáng)度和類型并針對(duì)不同人群給出相應(yīng)建議和指南。具體而言，EⅠH在臨床方面的應(yīng)用可以從以下幾個(gè)方面開展：

a.在中老年和久坐等慢性疼痛高發(fā)病率群體積極開展和推廣安全范圍內(nèi)的、強(qiáng)度較低但內(nèi)容豐富且具有娛樂(lè)性的多樣化體育運(yùn)動(dòng)。并在康復(fù)醫(yī)師、康復(fù)治療師和物理治療師等專業(yè)人群的指導(dǎo)下針對(duì)該群體常見的慢性肩頸痛、腰背痛和腿痛風(fēng)險(xiǎn)開展對(duì)應(yīng)肢體的抗阻練習(xí)和預(yù)防性鍛煉，盡量增強(qiáng)肢體運(yùn)動(dòng)功能并降低運(yùn)動(dòng)損傷和慢性疼痛風(fēng)險(xiǎn)。

Fig.1 Mechanisms of exercise-induced hypoalgesia in spinal，subcortical，and cortical levels圖1 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)鎮(zhèn)痛效應(yīng)在脊髓、皮層下和皮層的相關(guān)機(jī)制

b.針對(duì)各類外科手術(shù)和部分慢性疾病患者等臨床慢性疼痛的高危群體，可以采用CPM 測(cè)試與EⅠH相結(jié)合的方式進(jìn)行中樞疼痛調(diào)控功能評(píng)估，對(duì)CPM 或EⅠH 水平較低的患者開展超前鎮(zhèn)痛治療或健康肢體的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，根據(jù)CPM 和EⅠH 的結(jié)果在術(shù)前等圍手術(shù)期合理安排疼痛治療和管理策略，預(yù)防術(shù)后疼痛敏化并改善疼痛預(yù)后。

c.對(duì)患有外周和中樞敏化的慢性疼痛患者，應(yīng)當(dāng)在疼痛管理過(guò)程中適當(dāng)加入運(yùn)動(dòng)療法的干預(yù)，應(yīng)以健側(cè)肢體或全身為主要目標(biāo)，以中等至較低的、不引起明顯疼痛癥狀或加重疼痛的強(qiáng)度和方式開展代償性運(yùn)動(dòng)干預(yù)，其不僅有助于中樞痛覺(jué)下行調(diào)控功能的恢復(fù)和再建，也同樣能以影響皮層和皮層下區(qū)域內(nèi)5-HT 和DA 等神經(jīng)遞質(zhì)的方式改善患者的心理障礙，對(duì)抗慢性疼痛相關(guān)的抑郁、疼痛災(zāi)難化和焦慮情緒。

因此，未來(lái)的EⅠH研究和臨床實(shí)踐應(yīng)當(dāng)針對(duì)慢性疼痛和健康人群的具體癥狀和運(yùn)動(dòng)能力為參考，設(shè)計(jì)個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛處方，選擇強(qiáng)度和類型多樣的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，盡量以健康肢體和全身作為運(yùn)動(dòng)目標(biāo)，充分結(jié)合TMS和tDCS等激活M1和DLPFC等疼痛腦區(qū)的物理因子治療技術(shù)，以最大程度增強(qiáng)EⅠH，抑制疼痛感受并改善疼痛相關(guān)的認(rèn)知水平。