原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)心臟損害的研究進展

賈蟬憶，吳斌，張霞，謝華靈，劉婷

【摘 要】 近年來，在風濕病患者臨床研究中觀察到心血管疾病的發(fā)病率逐年上升。查閱原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)心臟損害的文獻進行綜述，認為干燥綜合征易繼發(fā)心臟傳導系統(tǒng)病變、心包及瓣膜病變、缺血性心臟病與心功能不全、心肌病變等心臟損害，導致患者死亡率增加。原發(fā)性干燥綜合征患者罹患心臟相關(guān)疾病可能與炎癥和免疫學特征相關(guān)，但具體作用機制尚未闡明。而大多數(shù)原發(fā)性干燥綜合征患者的心臟損害臨床表現(xiàn)隱匿，應引起高度重視，以便對患者進行心血管合并癥篩查和特定的預防性干預措施。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;自身免疫性疾病;心臟損害;綜述

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病，以口干、眼干為主要表現(xiàn)[1]。本病還可累及腺體外，包括甲狀腺、肺、胃腸道、腎、中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)，也包括心血管系統(tǒng)[2]，而pSS累及心血管系統(tǒng)卻不常見。雖然已有研究發(fā)現(xiàn)，pSS孕婦體內(nèi)抗SSA抗體與新生兒先天性心臟傳導阻滯有關(guān)，但先天性心臟傳導阻滯在成年人群也是一種罕見的并發(fā)癥。

近年來，心血管事件致死率逐年升高，傳統(tǒng)危險因素的誘導作用早已得到公眾認可，而一些慢性炎癥因子如腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白細胞介素-1（IL-1）和白細胞介素-6（IL-6）可以通過誘導血管內(nèi)皮功能障礙、血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊形成等方式參與心血管事件進程。然而，這些慢性炎癥因子在風濕病患者病程中呈現(xiàn)高表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)，風濕病如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，可以加速心血管事件進程[3-4]。pSS與類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有許多臨床、炎癥和免疫學特征，也有大量研究表明，pSS累及心血管系統(tǒng)時死亡率明顯增加[5-6]。由于pSS患者罹患心血管疾病的風險相關(guān)研究不足，關(guān)于pSS直接誘導心血管事件風險的數(shù)據(jù)有限，因此本文從心臟傳導系統(tǒng)、心包及瓣膜病變、缺血性心臟病與心功能不全，以及心肌病變綜述pSS繼發(fā)的心臟損害，以提高臨床對本病的認識。

1 心臟傳導系統(tǒng)

1.1 先天性心臟傳導阻滯 先天性心臟傳導阻滯（CHB）是胎兒最嚴重的并發(fā)癥之一，pSS孕婦抗SSA抗體和（或）抗SSB抗體可穿過滋養(yǎng)層的主動脈到達胎兒循環(huán)[7]，抗Ro抗體可與心肌細胞表面的L型鈣通道部分結(jié)合（特別是竇房結(jié)和房室結(jié)組織），破壞鈣通道穩(wěn)定性，導致心臟電生理傳導異常[8]。據(jù)報道，抗SSA抗體陽性的母親其后代患CHB的風險為1%～2%[9]。如BRUCATO等[10]報告1例pSS孕婦，在妊娠第28周時，超聲顯示胎兒雖然發(fā)育正常，但心臟房室傳導阻滯為2∶1，給予靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合類固醇激素治療，然而出生后進行24 h動態(tài)心電圖檢查提示仍存在2∶1的心臟傳導阻滯，偶有完全性心臟傳導阻滯。又如YANG等[11]對抗SSA抗體陽性的孕婦，從妊娠第10周開始給予地塞米松，第18周給予硫唑嘌呤，第20周開始隔天1次進行血漿置換，共5次，在第31周行剖宮產(chǎn)，分娩出了健康的女孩。這些學者發(fā)現(xiàn)，地塞米松對于pSS患者胎兒的先天性完全性心臟傳導阻滯有一定效果。但也有學者[12-14]提出，激素的使用對胎兒及孕婦均有一定的風險，一方面可能出現(xiàn)羊水過少、胎兒頭部發(fā)育不良及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，另一方面孕婦可能出現(xiàn)高血壓、糖尿病、感染風險增加、骨密度降低。因此，對于CHB的新生兒，有學者予以雙心室刺激模式的起搏器植入術(shù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒的癥狀均得到明顯改善[15-16]。因此，加強胎兒的心律監(jiān)測與治療對于減少新生兒心臟傳導阻滯具有積極的意義。

1.2 心律失常 pSS心律失?？赡転檠装Y所致心房結(jié)構(gòu)重塑[17]，心臟血管管腔狹窄，傳導系統(tǒng)局部發(fā)生退行性病變所誘發(fā)。如LIANG等[18]報道2例pSS合并心律不齊患者，2例患者的動態(tài)心電圖均提示頻繁的室性早搏和完全性束支傳導阻滯，心臟電生理檢查提示房室結(jié)有效不應期及室間隔反應時間延長，提示房室結(jié)功能障礙及心室內(nèi)傳導受損。目前，研究表明，抗Ro/SSA抗體可以通過干擾鉀離子通道[19]或鈣離子通道（L型和T型）[20]，從而對心室復極產(chǎn)生影響，導致心律失常。

2 心包及瓣膜病變

2.1 瓣膜病變 心臟瓣膜是指心房與心室之間或心室與動脈之間的瓣膜，包括二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣、肺動脈瓣。有研究者通過超聲心動圖研究23例pSS患者心臟形態(tài)，納入研究的患者均為女性，年齡為39～76歲，病程為2～20年。該研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者出現(xiàn)異常的瓣膜增厚，主要累及二尖瓣、三尖瓣及主動脈瓣，表現(xiàn)一個或多個小葉的整個延伸，或一個或多個小葉的邊緣結(jié)節(jié)狀;該研究未發(fā)現(xiàn)瓣膜異常類型與年齡或疾病持續(xù)時間之間有任何關(guān)聯(lián)，因此其發(fā)展可能取決于原發(fā)性干燥綜合征的免疫病理特征[21]。隨著研究的深入，人們觀察到pSS并發(fā)瓣膜病變在后期可出現(xiàn)嚴重癥狀。如KONO等[22]報道了1例pSS并發(fā)主動脈瓣狹窄的案例，該患者超聲心動圖提示主動脈瓣僵硬、鈣化，尖瓣運動受限，主動脈瓣上的平均壓力梯度較高，主動脈瓣口面積較小，予以主動脈瓣置換術(shù)，術(shù)后病理檢查提示主動脈瓣膜嚴重的結(jié)節(jié)鈣化、玻璃樣變和部分黏液樣變性。又如BRIDGE等[23]報道1例pSS患者，其超聲心動圖檢查提示嚴重的二尖瓣反流和中度主動脈瓣反流，左室射血分數(shù)為55%～60%，予以主動脈瓣及二尖瓣置換術(shù)，術(shù)中見主動脈瓣其中兩個瓣膜呈橡膠樣，伴有結(jié)節(jié)，二尖瓣瓣環(huán)上未見明顯鈣化，但不可修復，術(shù)后病理為纖維彈性組織，中央壞死的非原位肉芽腫性炎癥表現(xiàn)?？梢姡琾SS患者出現(xiàn)心臟瓣膜的損害，導致瓣膜鈣化、彈性減弱、瓣狹等組織病理改變。

2.2 心包炎 pSS患者的心包炎與免疫復合物沉積及隨后的炎癥反應有關(guān)。一項研究納入107例pSS患者，112例健康對照者，進行超聲心動圖檢查時發(fā)現(xiàn)9例（8.4%）pSS并發(fā)心包積液[24]。另一項研究對27例pSS患者進行超聲心動圖檢查，發(fā)現(xiàn)9例（33%）患者既往或現(xiàn)在有心包炎;與沒有心包炎的患者相比，血清類黏蛋白、結(jié)合珠蛋白、抗ANA抗體陽性表達的水平升高，差異有統(tǒng)計學意義（P ﹤ 0.05）[25]?？梢妏SS合并心包炎比較常見，雖然臨床上大多數(shù)患者無相關(guān)癥狀，但患者實驗室檢查提示相關(guān)炎癥反應指標偏高，提示心包炎可能是由于免疫復合物沉積及炎癥反應所致。此外，CHEN等[26]對1例pSS患者的心包積液進行生化檢查提示其呈滲出液特征，對結(jié)核病和其他微生物的培養(yǎng)均呈陰性，并沒有發(fā)現(xiàn)惡性細胞的存在，進一步支持上述觀點。對于該類患者，如臨床條件允許，可考慮行心包積液生化及培養(yǎng)檢查，減輕積液對心臟的壓迫。了解心臟積液性質(zhì)，有助于下一步的診療。

3 缺血性心臟病與心功能不全

pSS可誘發(fā)缺血性心臟病，如冠心病。臺灣的一項回顧性研究，從健康保險研究數(shù)據(jù)庫中篩選出2002年至2013年間新診斷為pSS的患者4175例，與對照組按4∶1匹配，計算冠心病的風險和累積發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)pSS患者的冠心病危險比為1.17，累積發(fā)生率顯著高于對照組，且風險隨著年齡的增長每年增加4%，并且45至59歲的風險最高，提示pSS與繼發(fā)冠心病的風險增加有關(guān)，pSS可能是冠心病的獨立危險因素[27]。pSS也可誘發(fā)心肌梗死，如BARTOLONI等[28]回顧性分析1343例pSS患者的隊列，比較788例年齡在35～74歲的pSS女性患者和4774例年齡匹配的健康女性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，pSS女性的高血壓和高膽固醇血癥更為普遍，與較高的心血管事件風險相關(guān)，心肌梗死發(fā)病率升高（1.0%對0.4%，P = 0.002），且白細胞減少癥患者的心絞痛風險較高。此外，pSS還可誘發(fā)左心室功能不全，有研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者的左心室收縮及舒張功能障礙[29]。又如CI?EK等[30]納入50例SS患者，47例健康人作為對照組，研究發(fā)現(xiàn)，pSS患者的主動脈應變及擴張性顯著降低，左心室舒張功能障礙，提示pSS患者相對于健康人左心室功能不全發(fā)生率更高。

4 心肌病變

4.1 心肌纖維化 在pSS心肌細胞纖維化的發(fā)病機制中，炎癥發(fā)揮著重要作用[31]。當心肌細胞暴露于炎癥環(huán)境中，如TNFα、IL-1β和IL-6細胞因子表達增加，以及單核細胞趨化蛋白1、IL-8和雙糖鏈蛋白聚糖表達上調(diào)，導致α-SMA、骨橋蛋白和賴氨酰氧化酶的過表達，使心臟成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞[32]。如YAMASAKI等[33]報道1例pSS患者右心室心內(nèi)膜活檢發(fā)現(xiàn)心肌間質(zhì)纖維化。又如AHMAD等[34]報道pSS合并房間隔缺損患者1例，超聲心動圖檢查提示繼發(fā)性房間隔缺損，右室增大，肺動脈收縮壓升高，推測房間隔缺損為pSS炎癥因子釋放，導致心肌纖維化，在肺動脈高壓和心臟收縮活動下，導致間隔的缺損。

4.2 心肌炎 心肌炎主要由病毒感染所致，也可繼發(fā)于過敏、毒物、自身免疫性疾病[35-36]。pSS也可繼發(fā)心肌炎，如YOSHIOKA等[37]報道1例pSS并發(fā)心肌炎的患者，該患者同位素檢查提示心肌中鎵-67標記同位素吸收明顯增加。WATANABE等[38]也報道1例pSS并發(fā)心肌炎患者，心內(nèi)膜活檢提示心肌內(nèi)膜和間質(zhì)纖維化改變，肌束中淋巴細胞浸潤，其主要由CD3+、CD8+ T細胞組成，予以大劑量糖皮質(zhì)激素和靜脈注射免疫球蛋白治療，1個月后再次心內(nèi)膜活檢提示淋巴細胞浸潤減少。

5 小 結(jié)

綜上所述，pSS易繼發(fā)心臟損害如影響心肌、心包、傳導系統(tǒng)及瓣膜等，最終導致患者死亡率上升。傳統(tǒng)的心血管危險因素在其中發(fā)揮作用，但pSS疾病特異性因素（例如疾病持續(xù)時間，嚴重程度，抗體陽性，持續(xù)的疾病活動）的確也可以直接影響心血管系統(tǒng)。目前，pSS的治療大多集中在對相應疾病和炎癥過程的控制上，卻忽略了心臟受累的影響，然而心臟受累是導致實體觀察到更高死亡率的主要原因。因此，早期診斷對于優(yōu)化管理和控制炎癥活動至關(guān)重要，而大多數(shù)患者的心臟臨床表現(xiàn)隱匿，應引起高度重視。近年，研究發(fā)現(xiàn)pSS疾病過程早期抗SSA/SSB抗體陽性發(fā)生靜脈血栓栓塞的高風險增高，這種具有高凝性和內(nèi)皮損傷的急性炎癥可能是pSS患者罹患心臟相關(guān)疾病的重要病理生理過程[39];加強抗SSA/SSB抗體檢測，可能有助于確定風險最高的患者亞組，進行臨床監(jiān)測和預防。此外，一些研究顯示，可以通過內(nèi)皮功能測定、頸動脈內(nèi)膜中層厚度測定、踝肱指數(shù)測定和脈搏波傳導速度測定等方法監(jiān)測pSS患者冠心病罹患風險[40]，有一定預估作用?？偠灾c普通人群相比，pSS患者的心血管疾病風險增加，但其具體機制尚未闡明。需要進行大量長期隨訪的前瞻性縱向隊列研究，且研究過程中要注意患者皮質(zhì)類固醇用量時間周期和其他傳統(tǒng)心血管危險因素影響。而風濕病學家應意識到這種增加的風險，以便對pSS患者進行心血管合并癥篩查和特定的預防性干預措施。

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收稿日期：2021-09-28;修回日期：2021-11-12