蘭紫解毒湯對甲型流感患者血清KL-6、SP-D、TGF-β1和IL-8水平的影響

丁 睿，韓 濤

0 引言

甲型H1N1流感是一種急性呼吸道傳染病，在人群中廣泛傳播，以流感樣和呼吸系統(tǒng)癥狀為主，如果不及時有效治療，病情進展迅速，可導致呼吸衰竭及多器官損傷，甚至危及生命[1]。臨床對于本病以抗病毒西醫(yī)治療為主，包括奧司他韋、扎那米韋等藥物，對本病各項呼吸道癥狀有一定的緩解作用，但上述藥物治療效果有限，且毒副作用較大，反復應用易出現(xiàn)耐藥性[2]。中醫(yī)學講究個體化辨證治療，根據(jù)甲型流感患者的不同階段證候特點，舌脈合參，整體施治，對甲型H1N1流感取得了較好的療效[3]。甲型H1N1流感屬于中醫(yī)“瘟疫”范疇，《六元正紀大論》載：“癘大至，民善暴死”，中醫(yī)家認為癘氣不同于六淫之邪，正氣虛損之時，恰逢癘氣，故而為病，臨床以熱證最為多見，故以清熱解毒為原則[4]。蘭紫解毒湯為我院經(jīng)驗方，由板藍根、大青葉、金銀花等清熱解毒效應的中藥組成，有清熱解毒之效，成為我院抗病毒感染的首選中藥湯劑[5]。本研究選用與甲型流感相關的血Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(Krebs Von den Lungen-6K，KL-6)、肺表面活性蛋白-D(Pulmonary surfactant protein-D,SP-D)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)和白介素-8(Interleukin-8,IL-8)作為觀察指標，探討蘭紫解毒湯對甲型流感的治療作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2018年1月至2020年5月我院治療的甲型H1N1流感患者為研究對象，按照以下入排標準篩選，入選標準：①患者有明顯的流感癥狀(體溫≥37.5 ℃)，且甲型H1N1流感病毒核酸檢測陽性，于48 h內(nèi)入院；②中醫(yī)診斷：發(fā)熱，微惡風寒，肌肉酸楚疼痛，口干欲飲，咳嗽吐黃黏痰，咽喉紅腫疼痛，舌邊尖紅，苔黃，脈浮數(shù)；③患者對本項研究知情同意，簽署治療同意書。排除標準：①存在心、肝、腎功能不全或多器官功能障礙者；②妊娠或哺乳期女性，有精神病史；③過敏體質(zhì)，或?qū)χ兴幊煞诌^敏者；④就診前已使用流感相關藥物。共納入78例患者，男47例，女31例，年齡為29～57歲，平均(39.62±7.14)歲，病程7～35 h，平均(19.62±7.43)h。采用隨機對照分組方法，隨機分為觀察組和對照組，各39例，見表1。

表1 兩組患者基線資料

1.2 治療方法 兩組患者均采用常規(guī)綜合治療，囑患者注意休息，清淡飲食，多飲水，保證足夠液體量，保持室內(nèi)通風，體溫高者采用冰袋冷敷、乙醇擦洗；咽痛者生理鹽水漱口。對照組采用奧司他韋治療，磷酸奧司他韋膠囊(宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20065415)30～75 mg/次口服，每天2次，治療7 d。在此基礎上，觀察組加用蘭紫解毒湯(板藍根15 g、大青葉15 g、茵陳蒿15 g、紫草15 g、金銀花15 g)治療，若患者高熱不退加羚角粉3 g，日1劑水煎服，取藥汁100 ml/次，餐后口服，1日2次。

1.3 療效評價指標

1.3.1 臨床療效 尼莫地平評分法[6]計算中醫(yī)證候積分減分率，可分為4級。基本痊愈：1周內(nèi)體溫降至37 ℃以下，發(fā)熱、咳嗽咳痰、咽部疼痛癥狀基本消失，中醫(yī)證候積分減分率≥95%；顯效：1周內(nèi)體溫降至37～37.8 ℃，發(fā)熱、咳嗽咳痰、咽部疼痛癥狀較之前明顯改善，中醫(yī)證候積分減分率≥75%；有效：1周內(nèi)體溫降低，發(fā)熱、咳嗽咳痰、咽部疼痛癥狀較之前有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減分率≥50%；無效：1周內(nèi)體溫無明顯降低，發(fā)熱、咳嗽咳痰、咽部疼痛癥狀較之前無明顯好轉(zhuǎn)或進一步加重，中醫(yī)證候積分減分率<50%。

1.3.2 血清學指標檢測 治療前后分別采集空腹外周肘靜脈血4～8 ml，離心后，將上層血清和血漿分離，吸取上層血清，置于干燥試管中。采用酶聯(lián)免疫檢測方法和全自動生化分析儀測定血KL-6、SP-D、TGF-β1和IL-8的表達，試劑盒購于美國R&D公司，為同一批次的配套試劑，參照說明書進行。

1.3.3 癥狀緩解時間 由專人記錄兩組患者的癥狀緩解時間，包括完全退熱時間、咳嗽緩解時間、痊愈時間、咽拭子轉(zhuǎn)陰時間等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.129,P=0.042)，見表2。

2.2 血清學指標檢測 與對照組比較，觀察組患者治療后血KL-6、SP-D、TGF-β1、IL-8水平較低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前后血清學指標比較

2.3 癥狀緩解時間 對照組在完全退熱時間、咳嗽緩解時間、痊愈時間、咽拭子轉(zhuǎn)陰時間上與觀察組比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者癥狀緩解時間比較

3 討論

近年來，冬春季甲型流感病毒十分活躍，當病毒直接或間接侵襲人體后，人體免疫功能逐漸降低，罹患流感的人數(shù)持續(xù)增加[7]。與普通流感不同，甲型流感常以流行形式出現(xiàn)，呈現(xiàn)明顯的季節(jié)性，可突然暴發(fā)，在人群中廣泛傳播，造成不同程度的流行，最常見癥狀是發(fā)燒和咳嗽，對人體的生命安全造成威脅[8]。臨床上尚缺少切實可行、安全有效的治療方案，治療以抗病毒及對癥處理為主。奧司他韋是當前治療流感病毒最有效的高選擇性神經(jīng)氨酸酶抑制劑之一，也是當前唯一批準應用于1歲以內(nèi)流感患兒的抗病毒藥物，該藥物在流感病毒對宿主的早期侵染定位和子代病毒的釋放過程中具有重要作用，其治療機制與抑制流感病毒表面參與病毒復制、擴散的關鍵酶具有密切相關性，從而抑制子代病毒在機體內(nèi)的復制、擴散，發(fā)揮緩解流感癥狀的功效。但西藥抗病毒藥物如奧司他韋等的不良反應較多[9]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，甲型流感的中醫(yī)藥治療研究是當前研究的熱點之一。眾多實驗室觀察及臨床試驗已證實中藥防治流感確有奇效，可多靶點、多方位地起到抗病毒、抗炎作用，其中具有直接抗病毒作用的中藥大多為清熱解毒類中藥[10]。有報道，與抗病毒西藥相比，中藥湯劑治療扶正祛邪，在中醫(yī)理論指導下辨證論治，將不同中藥進行配伍組合，可提高機體自身清除病毒的能力，進一步阻斷病情進展，有著安全有效的應用價值[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，甲型流感的發(fā)生與病毒感染、免疫缺陷密切相關，在甲型流感病毒的毒性侵襲下，人體內(nèi)發(fā)生各類細胞內(nèi)自身代謝性應激反應，釋放多種細胞因子及炎癥遞質(zhì)，這些細胞因子及炎癥遞質(zhì)在抗甲型流感病毒感染中有著重要的作用。故本研究選擇血清KL-6、SP-D、TGF-β1和IL-8作為觀察指標，細胞因子KL-6、IL-8是肺損傷的敏感指標，SP-D是一類天然免疫蛋白，可以調(diào)節(jié)局部免疫和炎癥反應，有助于機體對病原體清除，對外界甲型流感病毒感染有屏障作用[12]。TGF-β1具有很多生物學特性，可以反映肺纖維化，上述指標的表達水平與患者肺損傷程度密切相關[13]。傳統(tǒng)醫(yī)學中并無甲型流感的病名，可與“瘟疫”相對應，視為一類具有傳染性、流行性疾病的總稱，起病急驟，以冬春二季多見[14]。《素問·生氣通天論》曰：“冬傷于寒，春必病溫”，為流感的辨治提供了良好的理論基礎。歷代醫(yī)家認為本病內(nèi)傷為基礎，外感為誘因，內(nèi)外相引，疾病乃發(fā)[15]。蘭紫解毒湯源于《中藥大全》解毒湯，主要功效為清熱解毒，在流感退熱、癥狀改善方面均優(yōu)于抗病毒西藥[16]，本方中板藍根味苦性寒，清熱解毒，為各種病毒感染的首選藥物，為君藥；大青葉具有清熱解毒、涼血利咽的功效，具有增強板藍根清熱解毒的作用，為臣藥；茵陳蒿能清熱利濕，紫草可涼血活血、解毒透疹，兩者聯(lián)用能客邪透于體表，截斷病勢，預防疾病傳變，為佐藥；金銀花能清熱解毒、清輕上達發(fā)散，為使藥，紫草搭配金銀花、板藍根等藥物治療甲型流感，上述諸藥合用既能降溫、抗病毒，又能提高機體免疫功能，具有較好的臨床療效[17-18]。從中藥抗流感病毒機制方面進行探究，需要具備以下幾點作用：①可以延緩病毒誘發(fā)的細胞病變；②能夠直接滅活、抑制病毒或抑制病毒復制；③具有調(diào)節(jié)免疫、提升宿主抗病毒能力的功效。上述蘭紫解毒湯中板藍根、大青葉、金銀花等清熱解毒類中藥均具有直接抗病毒作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者血KL-6、SP-D、TGF-β1、IL-8降低，但觀察組患者改善程度更明顯，且觀察組有效率高于對照組，證實了蘭紫解毒湯對甲型流感患者的療效確切，有助于降低血清KL-6、SP-D、TGF-β1和IL-8水平。此外，在癥狀緩解時間上，觀察組完全退熱時間、咳嗽緩解時間、痊愈時間、咽拭子轉(zhuǎn)陰時間明顯縮短，無不良反應出現(xiàn)，說明蘭紫解毒湯可以縮短甲型流感患者的癥狀緩解時間。