不同部位重復經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后抑郁患者的抑郁狀態(tài)ATP酶活性及P300的影響

剡 軍 王永正 賴彩瓊

德陽市人民醫(yī)院，四川 德陽 618000

2019 年Lancet 發(fā)表文章指出：腦卒中已成為中國發(fā)生率、致死率和致殘率最高的疾病［1］。腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后常見的并發(fā)癥，流行病學顯示18%～33%的腦卒中患者可能繼發(fā)PSD［2］。根據(jù)《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》，PSD是指患者表現(xiàn)出除腦卒中癥狀以外的精神障礙綜合征，包括抑郁情緒、興趣缺失、睡眠障礙等臨床表現(xiàn)［3］。PSD不僅阻礙腦卒中患者的康復訓練，也影響患者后續(xù)生活質(zhì)量，給家庭、社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔，甚至嚴重威脅到患者生命。

經(jīng)顱磁刺激是一種利用高強度時變的脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生動作電位，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電生理活動的一種磁刺激技術。重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以連續(xù)對皮層進行程序化刺激，是一種非侵入性、無痛、安全的神經(jīng)調(diào)控技術，現(xiàn)已在臨床中得到廣泛應用。臨床研究顯示rTMS 可以有效改善PSD 抑郁狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量。BO RYUN KIM等［4］發(fā)現(xiàn)連續(xù)2周的高頻rTMS刺激患者左側(cè)DLPFC，能有效改善PSD 患者的抑郁狀態(tài)，降低患者的抑郁量表得分。而國內(nèi)亦有多項研究證明，高頻rTMS 能緩解PSD 患者相關癥狀，上述研究刺激部位均選擇左側(cè)DLPFC［5-9］。然而，牛玉蓮等［10］發(fā)現(xiàn)1 Hz 低頻刺激PSD 患者右側(cè)DLPFC，能有效降低患者的漢密爾頓抑郁量表（HAMD）得分，改善血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等相關指標。而與之相似的多篇研究也均選擇低頻刺激右側(cè)DLPFC［11-12］。而通過文獻檢索，發(fā)現(xiàn)高頻刺激左側(cè)DLPFC與低頻刺激右側(cè)DLPFC的對比性研究較少［13］，且存在觀察指標簡單，未引入實驗室檢查、電生理等客觀指標；同時也沒有將高頻左側(cè)DLPFC、低頻右側(cè)DLPFC以及雙側(cè)刺激DLPFC進行橫向?qū)Ρ取樘钛a上述空白，本研究旨在觀察不同部位rTMS在PSD患者中的臨床療效，并從ATP酶活性以及P300 電位的角度探討其可能機制。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2019-09-2020-09在德陽市人民醫(yī)院康復科就診的123 例PSD 患者為研究對象。本研究通過了我院倫理審查（編號2018015），所有患者均已簽署知情同意書。納入標準：（1）符合第4 屆腦血管病會議所制定的腦卒中的診斷標準［14］，并經(jīng)過頭顱CT或MRI影像學核實；（2）符合《腦卒中后抑郁臨 床 實 踐 的 中 國 專 家 共 識》［14］診 斷 標 準；（3）HAMD-17評分＞8分［15］；（4）右利手；（5）為首次卒中，卒中前無抑郁癥狀；（6）病程小于6個月。排除標準：（1）伴嚴重臟器功能不全和（或）嚴重感染、惡性腫瘤者；（2）個人或家族有精神障礙和癲癇史者；（3）存在意識障礙、認知障礙以及表達溝通障礙者；（4）體內(nèi)有金屬內(nèi)固定物或安裝有心臟起搏器的患者。剔除和脫落標準包括：（1）治療期間擅自接受其他有關治療，未按本試驗治療方案進行治療者；（2）自動出院或失訪者；（3）治療過程中出現(xiàn)嚴重不良事件者。采用SPSS 21.0生出的隨機數(shù)字和序號分為左側(cè)組、右側(cè)組和雙側(cè)組各41例，研究過程中左側(cè)組脫落2例，右側(cè)組脫落4 例，雙側(cè)組脫落1 例，右側(cè)組有1 例為rTMS 中誘發(fā)癲癇而剔除，其余為出院退出試驗。最終左側(cè)組39例，右側(cè)組37例，雙側(cè)組40例。3組患者在性別、年齡、病程方面等無統(tǒng)計學差異，具有可比性，見表1。

表1 3組患者年齡、病程、性別比較Table 1 Comparison of age，course of disease and sex of patients in 3 groups

1.2 方法所有患者均接受常規(guī)的腦卒中藥物治療及常規(guī)康復訓練（物理治療、作業(yè)治療等）。并且，針對PSD，3 組均接受口服舍曲林治療，初始劑量為50 mg/d，1周后視患者情況可逐漸增加到100～200 mg/d，連續(xù)治療6周。左側(cè)組在上述治療的基礎上，采用高頻rTMS 治療。具體流程：患者取仰臥位或坐位，開機測量出靜息運動閾值（rMT），將電極置于患者左手的小魚際肌，肌肉完全放松后，在支配該肌肉的M1區(qū)給予較大強度的單次TMS，待記錄到波形、潛伏期穩(wěn)定的MEP后，逐漸降低刺激強度，肌電儀所記錄的10次刺激中至少有5次能使左手小魚際肌產(chǎn)生抽動的最小強度即為靜息MT。治療過程中，線圈與頭皮相切，具體刺激部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC），線圈柄向后，設置好刺激參數(shù)之后開始治療。具體參數(shù)：磁刺激強度為80%的靜息運動閾值，頻率為10 Hz，單個序列刺激時間4 s，刺激20 個序列，20 min/次。右側(cè)組采用低頻刺激患者右側(cè)DLPFC。操作流程與左側(cè)組一致，線圈與頭皮相切選擇右側(cè)DLPFC，磁刺激強度為80%的靜息運動閾值，頻率為1 Hz，單個序列刺激時間4 s，刺激20個序列，20 min/次。雙側(cè)組即采用10 Hz 高頻刺激左側(cè)DLPFC 以及采用1 Hz 低頻刺激右側(cè)DLPFC，相關參數(shù)與前兩組一致。3組的rTMS治療均為1次/d，每周治療5 d，連續(xù)治療6周。

1.3 觀察指標與判斷標準在治療前、治療6 周后評估患者以下指標，評估員經(jīng)過專門培訓，且患者的分組情況對評估員設盲。

1.3.1 抑郁狀態(tài)評估：采用HAMD-17量表評估患者的抑郁狀態(tài)［16］。評分標準為：≤7分，無抑郁癥狀；8～17分，可能有輕度抑郁癥；18～24分，可能有中度抑郁癥；≥25分，可能有重度抑郁癥。

1.3.2 神經(jīng)功能評估：采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）［17］進行評估，該量表包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視共11個項目。0 分為無卒中癥狀；1～4 分為輕度；5～15 分為中度；16～20分為中重度；21～42分為重度。

1.3.3 生活質(zhì)量評估：采用腦卒中專用生活質(zhì)量量表（stroke specific quality of life scale，SS-QOL）進行生活質(zhì)量評估［18］，本量表總分在0～100 分波動，分值與生活質(zhì)量呈正相關。

1.3.4 實驗室檢測：取患者空腹靜脈血，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心約10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附方法檢測S100β蛋白（S100β）、血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、瞬時受體電位通道1 蛋白（TRPC1）的水平；采用比色法檢測血漿紅細胞膜ATP 酶（Na+-k--ATP、Ca2+-Mg2+-ATP）的酶活性。

1.3.5 事件相關電位的視覺P300 指標：采用丹迪高速肌電誘發(fā)位儀keypoint 進行事件相關電位視覺P300測試，視覺P300由100張彩色圖片構(gòu)成，其中靶刺激和非靶刺激的比例為20 ∶80，記錄P3 靶點的潛伏期和波幅。

1.3.6 不良事件記錄：在試驗期間，記錄患者跟服用藥物及使用rTMS 治療相關的不良事件，包括惡心、嘔吐、頭痛、癲癇等。

1.4 統(tǒng)計方法采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計，本研究計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，治療前后組內(nèi)比較采用配對t 檢驗，組間兩兩比較采用LSD 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 相關量表評估結(jié)果治療前，3 組HADM-17、NIHSS、SS-QOL 評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6周后，3組指標均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而雙側(cè)組在HADM-17、NIHSS兩項評分優(yōu)于其余2 組（P＜0.05），在SS-QOL 評分3 組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3組間HADM-17、NIHSS、SS-QOL評分比較（分，±s）Table 2 Comparison of HADM-17，NIHSS and SS-QOL scores among 3 groups （scores，±s）

表2 3組間HADM-17、NIHSS、SS-QOL評分比較（分，±s）Table 2 Comparison of HADM-17，NIHSS and SS-QOL scores among 3 groups （scores，±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與左側(cè)組相比，#P＜0.05；與右側(cè)組相比，△P＜0.05；

組別左側(cè)組右側(cè)組雙側(cè)組F值P值n 39 37 40 HADM-17評分治療前19.41±4.04 19.85±4.06 21.05±2.96 0.274 0.761治療后15.60±4.09*△17.32±4.41*#11.85±2.03*#△7.985 0.001 NIHSS評分治療前17.79±2.61 17.80±2.30 17.75±1.97 0.089 0.916治療后12.79±1.81*12.45±2.11*10.35±1.63*#△4.390 0.026 SS-QOL評分治療前66.07±6.53 64.37±8.11 63.89±7.63 0.385 0.652治療后74.15±6.11*72.06±6.37*74.12±7.45*1.384 0.068

2.2 實驗室檢查治療前，3組各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6 周后，除右側(cè)組Na+-k--ATP酶活性一項指標外，3組各項指標均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而雙側(cè)組在S100β、TRPC1、Na+-k--ATP、Ca2+-Mg2+-ATP優(yōu)于其余2組（P＜0.05），在NSE 指標雙側(cè)組僅優(yōu)于右側(cè)組（P＜0.05），與左側(cè)組無差異（P＞0.05），見表3、4。

表3 3組間S100β、NSE、TRPC1比較（±s）Table 3 Comparison of S100β，NSE and TRPC1 among three groups between NSE and TRPC1 （±s）

表3 3組間S100β、NSE、TRPC1比較（±s）Table 3 Comparison of S100β，NSE and TRPC1 among three groups between NSE and TRPC1 （±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與左側(cè)組相比，#P＜0.05；與右側(cè)組相比，△P＜0.05；

組別左側(cè)組右側(cè)組雙側(cè)組F值P值n 39 37 40 S100β/（ng/L）治療前0.76±0.09 0.74±0.13 0.77±0.12 0.846 0.351治療后0.53±0.08*△0.61±0.11*#0.47±0.09*#△4.364 0.026 NSE/（g/L）治療前16.19±1.98 16.50±2.05 15.34±2.40 0.982 0.129治療后10.32±1.55*△13.37±1.82*#9.84±1.63*△4.399 0.025 TRPC1/（ng/L）治療前569.37±51.38 573.84±62.18 575.58±60.49 0.185 0.859治療后653.94±60.35*△631.83±58.10*#682.37±53.45*#△6.836 0.003

2.3 視覺P300檢查治療前，3組P3靶點潛伏期和波幅的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6周后，除右側(cè)組波幅外，3組兩項指標均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而雙側(cè)組在潛伏期和波幅均優(yōu)于其余2組（P＜0.05），見表5。

表5 3組間P3靶點潛伏期和波幅比較（±s）Table 5 Comparison of P3 target latency and amplitude between groups （±s）

表5 3組間P3靶點潛伏期和波幅比較（±s）Table 5 Comparison of P3 target latency and amplitude between groups （±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與左側(cè)組相比，#P＜0.05；與右側(cè)組相比，△P＜0.05；

組別左側(cè)組右側(cè)組雙側(cè)組F值P值n 治療后4.60±0.39*△3.02±0.51#6.21±0.62*#△6.503 0.004 39 37 40潛伏期/ms治療前358.85±16.37 362.60±14.94 356.81±20.83 1.479 0.055治療后338.84±16.19*△348.70±14.45*#325.93±15.37*#△7.639 0.001波幅/μV治療前2.82±0.41 2.92±0.53 2.88±0.38 0.480 0.594

表4 3組間血漿ATP酶活性比較（±s）Table 4 Comparison of plasma ATPase activity among 3 groups （±s）

表4 3組間血漿ATP酶活性比較（±s）Table 4 Comparison of plasma ATPase activity among 3 groups （±s）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與左側(cè)組相比，#P＜0.05；與右側(cè)組相比，△P＜0.05；

組別n左側(cè)組右側(cè)組雙側(cè)組F值P值39 37 40 Na+-k--ATP酶活性/（U/mL）治療前4.65±0.27 4.64±0.28 4.52±0.19 0.090 0.916治療后5.23±0.26*△4.70±0.30#5.47±0.27*#△5.845 0.015 Ca2+-Mg2+-ATP酶活性/（U/mL）治療前4.34±0.17 4.33±0.13 4.32±0.15 0.074 0.952治療后4.81±0.22*△4.42±0.16*#4.97±0.24*#△4.182 0.029

2.4 不良事件記錄試驗期間，3 組患者均未發(fā)生嘔吐、惡心等嚴重不良事件。但左側(cè)組有2例出現(xiàn)與rTMS治療相關的輕微頭痛，于第2天緩解。

3 討論

PSD 是卒中常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為悲觀、情緒低落、不積極進行康復訓練。隨著每年卒中人數(shù)增多，本病發(fā)病率亦在逐漸攀升。在過去多認為本病是患者卒中后由于軀體、家庭以及社會環(huán)境改變導致心理平衡失調(diào)從而引起一過性抑郁狀態(tài)，因而容易在臨床上被忽略。但研究發(fā)現(xiàn)，PSD 可嚴重影響患者的功能恢復以及后續(xù)的日常生活；因此現(xiàn)今PSD 也逐漸引起臨床重視。PSD的治療大致可以分為抗抑郁藥物治療和非藥物治療［19-22］。鑒于前者有諸多局限性，近年來非藥物治療的探索在逐漸加深，而rTMS作為近年發(fā)展起來的新型研究及治療手段，具有無痛、無創(chuàng)、操作簡單及安全可靠等優(yōu)點，已經(jīng)廣泛運用在腦卒中后的肢體、認知、言語、精神等諸多障礙之中，但其中rTMS對PSD的具體刺激部位仍存在一定爭議［23-27］。

現(xiàn)代解剖研究顯示大腦邊緣系統(tǒng)-前額葉皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)解剖環(huán)路，特別是前額葉皮質(zhì)與PSD的發(fā)生密切相關［21，28-30］，其中，背外側(cè)前額葉（DLPFC）是調(diào)節(jié)認知和情緒的重要腦區(qū)［22，31-33］。具體而言，右側(cè)DLPFC主要調(diào)節(jié)令人沮喪的情緒，如低落或厭惡情緒；左側(cè)DLPFC 則調(diào)節(jié)相對比較正面的情緒，如快樂開心。而過往對rTMS 的研究發(fā)現(xiàn)，低頻rTMS主要作用是降低血流速度，抑制皮質(zhì)興奮性；相反刺激頻率＞5 Hz 的高頻rTMS 主要作用是提高血流速度，增強皮質(zhì)興奮性［34-38］。因此，從理論上講，通過高頻刺激提高左側(cè)DLPFC興奮性以及通過低頻降低右側(cè)DLPFC興奮性均可以改善抑郁狀態(tài)。

首先，左側(cè)組和右側(cè)組對比顯示，左側(cè)組在HADM-17評分、各項實驗室指標以及P300結(jié)果均優(yōu)于右側(cè)組?？梢娡ㄟ^10Hz 高頻rTMS 能更有效降低PSD 患者抑郁狀態(tài)，此結(jié)果與多篇前人研究相一致［24-25，39-41］。DUBIN等［26］發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS更能有效地提高γ-氨基丁酸/谷氨酰胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放，重建PSD神經(jīng)通路。其次，本研究發(fā)現(xiàn)通過對高頻刺激左側(cè)DLPFC+低頻刺激右側(cè)DLPFC的聯(lián)用方案，其效果更佳。且該結(jié)果的機制可能與提高PSD患者血漿中的Na+-k--ATP、Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性有關。研究顯示，卒中后腦組織的缺血血氧后可出現(xiàn)級聯(lián)反應，即腦組織發(fā)生嚴重Ca2+內(nèi)流紊亂，導致胞內(nèi)Ca2+濃度升高，繼而激活氨基酸毒性，誘發(fā)一系列病理反應，如炎癥反應、細胞凋亡等，均是腦卒中后神經(jīng)細胞死亡的共同通路。而本研究所觀察的S100β是一種鈣離子依賴蛋白，高表達代表神經(jīng)毒性增強；TRPC1是一種抑郁保護因子，其低表達與鈣超載誘發(fā)的細胞凋亡密切相關?？梢?，Ca2+內(nèi)流紊亂是PSD 的前期環(huán)節(jié)。而Na+-k--ATP、Ca2+-Mg2+-ATP酶是維持細胞Na+、Ca2+內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機制，其活性減低可促進Ca2+內(nèi)流。同時，有學者表明，在內(nèi)源性抑郁及阿爾茲海默病癥伴隨抑郁的患者中，抑郁的發(fā)生與Na+-k--ATP、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性降低密切相關［27］。結(jié)合本研究的實驗結(jié)果，可提示高頻+低頻聯(lián)用的rTMS 提高血漿中Na+-k--ATP、Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性從而有效阻斷級聯(lián)反應、保護神經(jīng)細胞是改善PSD患者抑郁狀態(tài)的可能機制之一。最后，視覺P300 則從電生理的角度出發(fā)，進一步豐富本研究的觀察維度。視覺P300包括N1、P2、N2、P3等諸多成分，其中P3 屬于內(nèi)源性成分，能反映情緒情感等高級大腦功能；而PSD患者常表現(xiàn)出波幅減低，潛伏期延長的變化［28］。而本研究通過高低頻rTMS聯(lián)用干預，結(jié)果顯示雙側(cè)組在潛伏期均低于其余2組，波幅均高于其余2 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），可見其電生理指標得到一定改善。綜上所述，高低頻rTMS聯(lián)用能更有效改善PSD患者的抑郁狀態(tài)及神經(jīng)功能。

本研究存在不足之處在于，樣本量不足，需要多中心、大樣本的研究來進一步驗證臨床結(jié)果。同時，ATP 酶活性是本研究重要的切入點，但受血腦屏障的影響，rTMS 通過ATP 酶活性改善PSD 患者抑郁狀態(tài)的作用機制還值得更多基礎實驗加以驗證和進一步探討。